超大的核仁和增强的核糖体生物发生是癌症的标志，反映了肿瘤细胞在肿瘤发生过程中对蛋白质合成的异常高的需求。高拷贝核糖体 DNA (rDNA) 基因由 RNA 聚合酶 I (RNAAPI) 高度转录，本质上不稳定，经常会因转录复制冲突而发生 DNA 双链断裂 (DSB)。当 DSB 发生时，RNAPI 被 ATM 信号传导沉默，rDNA DSB 易位到核仁外围，主要通过新形成的核仁帽中的同源重组进行修复。这些过程背后的分子机制尚不完全清楚。在此，我们报道 rDNA DSB 易位和核仁帽形成需要 RNAPII 的存在和活性。rDNA 受损细胞中 RNAPII 抑制后的新生 RNA 缺陷会引起 rDNA 不稳定和细胞死亡。最后，本文报道的 RNA 转录抑制和 rDNA 损伤相结合的增强细胞毒性作用与癌症对核仁功能的成瘾一致，表明癌细胞出现了一种可靶向的脆弱性，这可能会激发肿瘤学的创新治疗策略。



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