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ATF5 调节的线粒体未折叠蛋白反应通过线粒体 ROS 减少内质网应激,减轻癫痫大鼠的神经元损伤
Neurochemical Research ( IF 3.7 ) Pub Date : 2023-10-17 , DOI: 10.1007/s11064-023-04042-3
Xiaolei Lian 1, 2 , Xiaoyi Wang 3 , Yinyin Xie 1 , Hanqing Sheng 1 , Jiao He 1 , Tingting Peng 1 , Nanchang Xie 1 , Cui Wang 4 , Yajun Lian 1
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过度内质网应激引起的内质网(ER)功能障碍是癫痫发作引起的神经元损伤的重要机制。研究表明,线粒体活性氧(ROS)与内质网应激密切相关,我们之前的研究表明,在海马神经元培养模型中,激活转录因子5(ATF5)调节的线粒体未折叠蛋白反应(mtUPR)调节线粒体ROS的产生癫痫发作。然而,ATF5 调节的 mtUPR 对癫痫中 ER 应激的影响及其潜在机制仍不确定。在这项研究中,慢病毒感染引起的 ATF5 上调可减轻毛果芸香碱诱发癫痫大鼠模型中癫痫发作引起的神经元损伤和细胞凋亡,而慢病毒感染引起的 ATF5 下调则具有相反的作用。在毛果芸香碱诱导的大鼠癫痫发作中,ATF5 上调通过增加线粒体伴侣热休克蛋白 60 (HSP60) 和酪蛋白分解酶蛋白水解亚基 (ClpP) 的表达并减少线粒体 ROS 生成来增强 mtUPR。此外,ATF5 的上调可降低葡萄糖调节蛋白 78 (GRP78)、蛋白激酶 RNA 样内质网激酶 (PERK)、激活转录因子 4 (ATF4) 和 C/EBP 同源蛋白 (CHOP) 的表达,表明抑制ER 压力;此外,ATF5 上调会减弱凋亡相关蛋白,例如 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL2) 下调、BCL2 相关 X (BAX) 和 cleaved-caspase-3 上调。然而,ATF5 下调却产生了相反的效果。 此外,用线粒体靶向抗氧化剂 mito-TEMPO 进行预处理,通过减少线粒体 ROS 的产生,减轻了 ATF5 下调对 ER 应激和神经元凋亡的有害影响。总体而言,我们的研究表明,ATF5 调节的 mtUPR 对毛果芸香碱诱导的大鼠癫痫发作发挥神经保护作用,其潜在机制可能涉及线粒体 ROS 介导的 ER 应激。
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