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Targeting the Tyrosine Kinase 2 (TYK2) Pseudokinase Domain: Discovery of the Selective TYK2 Inhibitor ABBV-712
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01373 Eric Breinlinger 1 , Stacy Van Epps 1 , Michael Friedman 1 , Maria Argiriadi 1 , Ellen Chien 1 , Gekleng Chhor , Marlon Cowart , Theresa Dunstan 1 , Candace Graff 1 , David Hardee , J Martin Herold 1 , Andrew Little 1 , Richard McCarthy 1 , Julie Parmentier 1 , Matthew Perham 1 , Wei Qiu , Michael Schrimpf , Thomas Vargo 1 , Matthew P Webster , Fei Wu 1 , Dawn Bennett 1 , Jeremy Edmunds 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-12 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01373 Eric Breinlinger 1 , Stacy Van Epps 1 , Michael Friedman 1 , Maria Argiriadi 1 , Ellen Chien 1 , Gekleng Chhor , Marlon Cowart , Theresa Dunstan 1 , Candace Graff 1 , David Hardee , J Martin Herold 1 , Andrew Little 1 , Richard McCarthy 1 , Julie Parmentier 1 , Matthew Perham 1 , Wei Qiu , Michael Schrimpf , Thomas Vargo 1 , Matthew P Webster , Fei Wu 1 , Dawn Bennett 1 , Jeremy Edmunds 1
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Tyrosine kinase 2 (TYK2) is a nonreceptor tyrosine kinase that belongs to the JAK family also comprising JAK1, JAK2, and JAK3. TYK2 is an attractive target for various autoimmune diseases as it regulates signal transduction downstream of IL-23 and IL-12 receptors. Selective TYK2 inhibition offers a differentiated clinical profile compared to currently approved JAK inhibitors. However, selectivity for TYK2 versus other JAK family members has been difficult to achieve with small molecules that inhibit the catalytically active kinase domain. Successful targeting of the TYK2 pseudokinase domain as a strategy to achieve isoform selectivity was recently exemplified with deucravacitinib. Described herein is the optimization of selective TYK2 inhibitors targeting the pseudokinase domain, resulting in the discovery of the clinical candidate ABBV-712 (21).
中文翻译：
靶向酪氨酸激酶 2 (TYK2) 假激酶结构域：选择性 TYK2 抑制剂 ABBV-712 的发现
酪氨酸激酶 2 (TYK2) 是一种非受体酪氨酸激酶，属于 JAK 家族，还包括 JAK1、JAK2 和 JAK3。TYK2 是多种自身免疫性疾病的有吸引力的靶点，因为它调节 IL-23 和 IL-12 受体下游的信号转导。与目前批准的 JAK 抑制剂相比，选择性 TYK2 抑制提供了差异化的临床特征。然而，使用抑制催化活性激酶结构域的小分子很难实现 TYK2 相对于其他 JAK 家族成员的选择性。最近，deucravacitinib 成功地靶向 TYK2 假激酶结构域作为实现异构体选择性的策略。本文描述的是针对假激酶结构域的选择性 TYK2 抑制剂的优化，从而发现了临床候选药物 ABBV-712 ( 21 )。
更新日期：2023-10-12
中文翻译：
靶向酪氨酸激酶 2 (TYK2) 假激酶结构域：选择性 TYK2 抑制剂 ABBV-712 的发现
酪氨酸激酶 2 (TYK2) 是一种非受体酪氨酸激酶，属于 JAK 家族，还包括 JAK1、JAK2 和 JAK3。TYK2 是多种自身免疫性疾病的有吸引力的靶点，因为它调节 IL-23 和 IL-12 受体下游的信号转导。与目前批准的 JAK 抑制剂相比，选择性 TYK2 抑制提供了差异化的临床特征。然而，使用抑制催化活性激酶结构域的小分子很难实现 TYK2 相对于其他 JAK 家族成员的选择性。最近，deucravacitinib 成功地靶向 TYK2 假激酶结构域作为实现异构体选择性的策略。本文描述的是针对假激酶结构域的选择性 TYK2 抑制剂的优化，从而发现了临床候选药物 ABBV-712 ( 21 )。
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