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凹细胞中 ATOH1 的缺失通过 GAS1 激活 AKT/mTOR 信号来驱动胃腺癌的干细胞性和进展

Advanced Science ( IF 14.3 ) Pub Date : 2023-10-12 , DOI: 10.1002/advs.202301977
Qing Zhong 1, 2, 3 , Hua-Gen Wang 1, 2, 3 , Ji-Hong Yang 4 , Ru-Hong Tu 1, 2, 3 , An-Yao Li 5 , Gui-Rong Zeng 6 , Qiao-Ling Zheng 7 , Zhi- Yu Liu 1, 2, 3 , Zhi-Xin Shang-Guan 1, 2, 3 , Xiao- Bo Huang 1, 2, 3 , Qiang Huang 1, 2, 3 , Yi-Fan Li 1, 2, 3 , Hua-Long Zheng 1, 2, 3 , Guang-Tan Lin 1, 2, 3 , Ze-Ning Huang 1, 2, 3 , Kai-Xiang Xu 1, 2, 3 , Wen-Wu Qiu 1, 2, 3 , Mei-Chen Jiang 7 , Ya-Jun Zhao 8 , Jian-Xian Lin 1, 2, 3 , Zhi-Hong Huang 9 , Jing-Min Huang 10 , Ping Li 1, 2, 3 , Jian-Wei Xie 1, 2, 3 , Chao-Hui Zheng 1, 2, 3 , Qi-Yue Chen 1, 2, 3 , Chang-Ming Huang 1, 2, 3
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胃癌干细胞(GCSC)是自我更新的肿瘤细胞,控制胃腺癌(GAC)的化疗耐药性,但其调节机制仍然难以捉摸。本研究旨在阐明ATOH1在维持 GCSC 中的作用。临床前模型和 GAC 样本分析表明ATOH1缺陷与 GAC 预后不良和化疗耐药相关。 ScRNA-seq 显示,与癌旁样本相比,GAC 的凹陷细胞中ATOH1表达下调。谱系追踪表明Atoh1缺失强烈赋予凹坑细胞干性。 ATOH1耗竭显着加速Tff1-CreERT2 中的癌症干性和化疗耐药性; Rosa26 TdtomatoTff1-CreERT2; APC液位/液位; p53 fl/fl ( TcPP ) 小鼠模型和类器官。 ATOH1缺陷通过抑制GAS1启动子转录来下调生长停滞特异性蛋白 1 ( GAS1 )。 GAS1RET形成复合物,抑制 Tyr1062 磷酸化,从而通过ATOH1缺陷激活RET / AKT / mTOR信号通路。将化疗与靶向AKT / mTOR信号传导的药物相结合可以克服ATOH1缺陷引起的化疗耐药。此外,已证实异常的DNA高甲基化会导致ATOH1缺陷。 综上所述,结果表明ATOH1缺失通过 GAC 中的ATOH1 / GAS1 / RET / AKT / mTOR信号通路促进癌症干性,从而为ATOH1缺陷的 GAC 患者提供AKT / mTOR抑制剂的潜在治疗策略。




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更新日期:2023-10-12
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