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通过高通量筛选发现的有效、选择性和口服生物利用度 CDK8 抑制剂的基于结构的优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2016-10-07 00:00:00 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00597
Paul Czodrowski 1 , Aurélie Mallinger 2 , Dirk Wienke 1 , Christina Esdar 1 , Oliver Pöschke 1 , Michael Busch 1 , Felix Rohdich 1 , Suzanne A Eccles 2 , Maria-Jesus Ortiz-Ruiz 2 , Richard Schneider 1 , Florence I Raynaud 2 , Paul A Clarke 2 , Djordje Musil 1 , Daniel Schwarz 1 , Trevor Dale 3 , Klaus Urbahns 1 , Julian Blagg 2 , Kai Schiemann 1
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介导复合物相关的细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK8 在 WNT 信号传导激活后调节 β-连环蛋白依赖性转录。多种证据表明 CDK8 可能作为结直肠癌发生过程中的癌基因。在这里，我们描述了咪唑并噻二唑系列 CDK8 抑制剂的成功优化，该抑制剂在高通量筛选活动中被鉴定，并通过基于结构的设计进一步进展。在几个优化周期中，我们提高了微粒体的稳定性、效力和激酶选择性。最初的咪唑并噻二唑支架被 3-甲基-1H-吡唑并[3,4 -b ]-吡啶取代，得到的化合物25 (MSC2530818) 表现出优异的激酶选择性、生化和细胞效力、微粒体稳定性和具有口服生物利用度。此外，我们还证明了口服给药后在APC突变体 SW620 人结直肠癌异种移植模型中对磷酸 STAT1（CDK8 活性的药效生物标志物）的调节和肿瘤生长抑制。化合物25表现出适当的效力和选择性，可进入临床前体内功效和安全性研究。
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