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选择性和生物可利用的 HDAC6 2-(二氟甲基)-1,3,4-恶二唑底物抑制剂及其生物激活机制的建模
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01269 Lena Ripa 1 , Jenny Sandmark 2 , Glyn Hughes 1 , Igor Shamovsky 1 , Anders Gunnarsson 2 , Julia Johansson 3 , Antonio Llinas 1 , Mia Collins 1 , Bomi Jung 2 , Anna Novén 2 , Nils Pemberton 1 , Mickael Mogemark 3 , Yao Xiong 4 , Qing Li 4 , Stefan Tångefjord 2 , Margareta Ek 2 , Annika Åstrand 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01269 Lena Ripa 1 , Jenny Sandmark 2 , Glyn Hughes 1 , Igor Shamovsky 1 , Anders Gunnarsson 2 , Julia Johansson 3 , Antonio Llinas 1 , Mia Collins 1 , Bomi Jung 2 , Anna Novén 2 , Nils Pemberton 1 , Mickael Mogemark 3 , Yao Xiong 4 , Qing Li 4 , Stefan Tångefjord 2 , Margareta Ek 2 , Annika Åstrand 1
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组蛋白脱乙酰酶 6 (HDAC6) 是 HDAC 家族的独特成员，主要靶向细胞质非组蛋白底物，如 α-微管蛋白、皮质素和热休克蛋白 90，以调节肿瘤中的细胞增殖、转移、侵袭和有丝分裂。我们描述了一系列作为选择性非异羟肟酸 HDAC6 抑制剂的 2-(二氟甲基)-1,3,4-恶二唑 (DFMO) 的鉴定和表征。通过比较结构-活性关系并对 HDAC6 催化机制进行量子力学计算，我们表明有效的恶二唑是 HDAC6 的亲电子底物，并提出了一种生物激活机制。我们还观察到，恶二唑固有的亲电性使其在水溶液中易于降解，并且不能排除潜在有毒产物的产生，从而限制了慢性疾病的发展。然而，恶二唑类药物具有较高的口服生物利用度和较低的体内清除率，是研究 HDAC6 在大鼠和小鼠体外和体内作用的绝佳工具。
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更新日期：2023-10-05
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