使用 1,3,4-Benzotrizepin-2-one 四肽模拟物调节尾加压素 II 受体,Journal of Medicinal Chemistry

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使用 1,3,4-Benzotrizepin-2-one 四肽模拟物调节尾加压素 II 受体
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-06 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01307
Xiaozheng Wei ₁ , Sitan Diarra ₂ , Antoine Douchez _{1,

2} , Juliana C Cunico Dallagnol _{2,

3} , Terence E Hébert ₃ , David Chatenet ₂ , William D Lubell ₁

Affiliation

尾加压素 II 受体 (UT) 调节剂可区分内源性环肽配体尾加压素 II (UII) 和尾加压素 II 相关肽 (URP) 的作用，为剖析它们各自在疾病病因学中的生物学作用提供了潜力。h UII 和 URP活性的选择性调节剂是使用 1,3,4-苯并三氮杂卓-2-酮模拟物获得的，该模拟物模拟了 urocontrin ([Bip 4 ]URP) 的 Bip-Lys-Tyr 三肽序列的生物活性 γ-转角构^象。考虑到 UII 和 URP 共享的 Phe-Trp-Lys-Tyr 序列的活性 β 转角构象异构体，8-取代的 1,3,4-苯并三氮杂卓-2-酮被设计来模拟 Phe-Bip-Lys-Tyr 四肽合成尿康宁序列并检查其生物活性。微妙的 5 位和 8 位修饰导致h UII 或 URP 诱导的血管收缩的偏向信号传导和选择性调节。例如，对羟基苯乙基类似物17b – d是强 Gα ₁₃和 βarr1 激活剂，缺乏 Gα _q介导的信号传导。三级酰胺15d和17d负向调节h UII 诱导的血管收缩，而不影响 URP 介导的反应。苯并三氮卓甲酰胺被证明是阐明 UT 药理学复杂性的特殊工具。

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更新日期：2023-10-06

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