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Hepatocyte nuclear factor 4α mediated quinolinate phosphoribosylltransferase (QPRT) expression in the kidney facilitates resilience against acute kidney injury
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2023-09-30 , DOI: 10.1016/j.kint.2023.09.013 Amanda J Clark 1 , Marie Christelle Saade 2 , Vamsidhara Vemireddy 2 , Kyle Q Vu 2 , Brenda Mendoza Flores 2 , Valerie Etzrodt 2 , Erin J Ciampa 3 , Huihui Huang 4 , Ayumi Takakura 5 , Kambiz Zandi-Nejad 4 , Zsuzsanna K Zsengellér 4 , Samir M Parikh 6
Kidney International ( IF 14.8 ) Pub Date : 2023-09-30 , DOI: 10.1016/j.kint.2023.09.013 Amanda J Clark 1 , Marie Christelle Saade 2 , Vamsidhara Vemireddy 2 , Kyle Q Vu 2 , Brenda Mendoza Flores 2 , Valerie Etzrodt 2 , Erin J Ciampa 3 , Huihui Huang 4 , Ayumi Takakura 5 , Kambiz Zandi-Nejad 4 , Zsuzsanna K Zsengellér 4 , Samir M Parikh 6
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Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) levels decline in experimental models of acute kidney injury (AKI). Attenuated enzymatic conversion of tryptophan to NAD+ in tubular epithelium may contribute to adverse cellular and physiological outcomes. Mechanisms underlying defense of tryptophan-dependent NAD+ production are incompletely understood. Here we show that regulation of a bottleneck enzyme in this pathway, quinolinate phosphoribosyltransferase (QPRT) may contribute to kidney resilience. Expression of QPRT declined in two unrelated models of AKI. Haploinsufficient mice developed worse outcomes compared to littermate controls whereas novel, conditional gain-of-function mice were protected from injury. Applying these findings, we then identified hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4α) as a candidate transcription factor regulating QPRT expression downstream of the mitochondrial biogenesis regulator and NAD+ biosynthesis inducer PPARgamma coactivator-1-alpha (PGC1α). This was verified by chromatin immunoprecipitation. A PGC1α - HNF4α -QPRT axis controlled NAD+ levels across cellular compartments and modulated cellular ATP. These results propose that tryptophan-dependent NAD+ biosynthesis via QPRT and induced by HNF4α may be a critical determinant of kidney resilience to noxious stressors.
中文翻译：
肝细胞核因子 4α 介导的喹啉酸磷酸核糖转移酶 （QPRT） 在肾脏中的表达有助于抵抗急性肾损伤
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 水平在急性肾损伤 （AKI） 的实验模型中下降。肾小管上皮中色氨酸向 NAD+ 的酶促转化减弱可能导致不良的细胞和生理结果。色氨酸依赖性 NAD+ 产生的防御机制尚不完全清楚。在这里，我们表明该途径中瓶颈酶喹啉酸磷酸核糖转移酶 （QPRT） 的调节可能有助于肾脏弹性。QPRT 的表达在两种不相关的 AKI 模型中下降。与同窝对照相比，单倍体不足小鼠的结局更差，而新型的条件性功能获得小鼠则受到保护，免受伤害。应用这些发现，我们随后确定了肝细胞核因子 4 α （HNF4α） 是调节线粒体生物发生调节因子下游 QPRT 表达的候选转录因子和 NAD+ 生物合成诱导剂 PPARgamma 共激活因子-1-α （PGC1α）。这通过染色质免疫沉淀得到验证。PGC1α - HNF4α -QPRT 轴控制跨细胞区室的 NAD+ 水平并调节细胞 ATP。这些结果表明，通过 QPRT 和 HNF4α 诱导的色氨酸依赖性 NAD+ 生物合成可能是肾脏对有害应激源恢复力的关键决定因素。
更新日期：2023-09-30
中文翻译：
肝细胞核因子 4α 介导的喹啉酸磷酸核糖转移酶 （QPRT） 在肾脏中的表达有助于抵抗急性肾损伤
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 （NAD+） 水平在急性肾损伤 （AKI） 的实验模型中下降。肾小管上皮中色氨酸向 NAD+ 的酶促转化减弱可能导致不良的细胞和生理结果。色氨酸依赖性 NAD+ 产生的防御机制尚不完全清楚。在这里，我们表明该途径中瓶颈酶喹啉酸磷酸核糖转移酶 （QPRT） 的调节可能有助于肾脏弹性。QPRT 的表达在两种不相关的 AKI 模型中下降。与同窝对照相比，单倍体不足小鼠的结局更差，而新型的条件性功能获得小鼠则受到保护，免受伤害。应用这些发现，我们随后确定了肝细胞核因子 4 α （HNF4α） 是调节线粒体生物发生调节因子下游 QPRT 表达的候选转录因子和 NAD+ 生物合成诱导剂 PPARgamma 共激活因子-1-α （PGC1α）。这通过染色质免疫沉淀得到验证。PGC1α - HNF4α -QPRT 轴控制跨细胞区室的 NAD+ 水平并调节细胞 ATP。这些结果表明，通过 QPRT 和 HNF4α 诱导的色氨酸依赖性 NAD+ 生物合成可能是肾脏对有害应激源恢复力的关键决定因素。
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