发现新型基于 Fedratinib 的 HDAC/JAK/BRD4 三重抑制剂，对三阴性乳腺癌具有显着的抗肿瘤活性,Journal of Medicinal Chemistry

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发现新型基于 Fedratinib 的 HDAC/JAK/BRD4 三重抑制剂，对三阴性乳腺癌具有显着的抗肿瘤活性
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01242
Chunlong Zhao ₁ , Yu Zhang ₂ , Jin'ge Zhang ₂ , Shunda Li ₁ , Mengyang Liu ₂ , Yinping Geng ₂ , Fengling Liu ₁ , Qipeng Chai ₁ , Hongwei Meng ₁ , Mengzhe Li ₁ , Jintao Li ₁ , Yichao Zheng ₂ , Yingjie Zhang ₁

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能够同时阻断 BRD4-LIFR-JAK1-STAT3 信号通路的多靶点 HDAC 抑制剂在治疗 TNBC 和其他实体瘤方面具有巨大潜力。在此，合理设计、合成和生物学评估了基于Fedratinib的新型多靶点HDAC抑制剂，其中化合物25a p作为有效的HDAC/JAK/BRD4三重抑制剂脱颖而出。令人满意的是，化合物25a p导致 HDAC 和 BRD4-LIFR-JAK1-STAT3 信号通路的同时抑制，这通过组蛋白和 α-微管蛋白的过度乙酰化、STAT3 的低磷酸化、LIFR、MCL-1 的下调得到验证。和 MDA-MB-231 细胞中的 c-Myc。25a p的多靶点效应有助于其强大的抗肿瘤反应，包括有效的抗增殖活性、显着的细胞凋亡诱导活性和抑制集落形成。值得注意的是，25a p在正常细胞和癌细胞之间具有可接受的治疗窗口，在小鼠微粒体中具有理想的体外代谢稳定性，并且通过腹膜内给药获得足够的体内暴露。此外， 25a p的体内抗肿瘤效力在 MDA-MB-231 异种移植模型中得到了证明。

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更新日期：2023-10-05

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