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二氟甲基-1,3,4-恶二唑是组蛋白脱乙酰酶 6 的选择性、基于机制且基本上不可逆的抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01345 Beate König 1, 2 , Paris R Watson 2 , Nina Reßing 1 , Abigail D Cragin 2 , Linda Schäker-Hübner 1 , David W Christianson 2 , Finn K Hansen 1
Affiliation
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组蛋白脱乙酰酶 6 （HDAC6） 是肿瘤和非肿瘤疾病的重要药物靶点。大多数可用的 HDAC6 抑制剂 （HDAC6i） 利用异羟肟酸作为锌结合基团，由于其潜在的遗传毒性，这限制了治疗机会。最近，据报道，二氟甲基-1,3,4-恶二唑 （DFMOs） 是有效的选择性 HDAC6i，但它们的抑制模式仍然是个谜。在此，我们报道了 DFMO 充当基于机制且基本上不可逆的 HDAC6i。生化数据证实，DFMO 6 是一种紧密结合的 HDAC6i，能够通过两步慢结合机制抑制 HDAC6。晶体学和机理实验表明，锌结合水在最靠近二氟甲基部分的 sp2 碳处侵蚀 6，随后恶二唑开环，产生去质子化的二氟乙酰酰肼 13 作为活性物质。13 的强阴离子锌配位和 P571 口袋中二氟甲基部分的结合最终导致对 HDAC6 的基本上不可逆的抑制。
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