二氟甲基-1,3,4-恶二唑是选择性、基于机制且本质上不可逆的组蛋白脱乙酰酶 6 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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二氟甲基-1,3,4-恶二唑是选择性、基于机制且本质上不可逆的组蛋白脱乙酰酶 6 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-10-02 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01345
Beate König _{1,

2} , Paris R Watson ₂ , Nina Reßing ₁ , Abigail D Cragin ₂ , Linda Schäker-Hübner ₁ , David W Christianson ₂ , Finn K Hansen ₁

Affiliation

组蛋白脱乙酰酶6 (HDAC6) 是肿瘤和非肿瘤疾病的重要药物靶点。大多数可用的 HDAC6 抑制剂 (HDAC6i) 利用异羟肟酸作为锌结合基团，由于其潜在的基因毒性，限制了治疗机会。最近，二氟甲基-1,3,4-恶二唑 (DFMO) 被报道为有效且选择性的 HDAC6i，但其抑制模式仍然是个谜。在此，我们报告 DFMO 充当基于机制且本质上不可逆的 HDAC6i。生化数据证实 DFMO 6是一种紧密结合的 HDAC6i，能够通过两步缓慢结合机制抑制 HDAC6。^{晶体学和机械实验表明，最接近二氟甲基部分的 sp 2}碳上的锌结合水攻击6，随后恶二唑开环，产生去质子化的二氟乙酰肼13作为活性物质。13的强阴离子锌配位和 P571 口袋中二氟甲基部分的结合最终导致 HDAC6 基本上不可逆的抑制。

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更新日期：2023-10-02

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