Bcl-2 and Bcl-xL antiapoptotic proteins are attractive cancer therapeutic targets. We have previously reported the design of 4,5-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acids as a class of potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitors. In the present study, we report our structure-based optimization for this class of compounds based upon the crystal structure of Bcl-xL complexed with a potent lead compound. Our efforts accumulated into the design of compound 30 (BM-957), which binds to Bcl-2 and Bcl-xL with K_i < 1 nM and has low nanomolar IC₅₀ values in cell growth inhibition in cancer cell lines. Significantly, compound 30 achieves rapid, complete, and durable tumor regression in the H146 small-cell lung cancer xenograft model at a well-tolerated dose schedule.

中文翻译：

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基于结构发现 BM-957 作为 Bcl-2 和 Bcl-xL 的有效小分子抑制剂，能够实现肿瘤完全消退

Bcl-2 和 Bcl-xL 抗细胞凋亡蛋白是有吸引力的癌症治疗靶点。我们之前已经报道了 4,5-diphenyl-1 H -pyrrole-3-carb 酸的设计，作为一类有效的 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂。在本研究中，我们报告了基于 Bcl-xL 与有效先导化合物复合的晶体结构对此类化合物的基于结构的优化。我们的努力积累到化合物30 (BM-957)的设计中，该化合物与 Bcl-2 和 Bcl-xL 结合，K _i < 1 nM，并且在癌细胞系的细胞生长抑制中具有低纳摩尔 IC ₅₀值。值得注意的是，化合物30 在 H146 小细胞肺癌异种移植模型中以耐受良好的剂量方案实现快速、完全和持久的肿瘤消退。