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GRK2 inhibits Flt-1+ macrophage infiltration and its proangiogenic properties in rheumatoid arthritis
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-09-22 , DOI: 10.1016/j.apsb.2023.09.013
Xuezhi Yang 1 , Yingjie Zhao 2 , Qi Wei 1 , Xuemin Zhu 1 , Luping Wang 1 , Wankang Zhang 1 , Xiaoyi Liu 1 , Jiajie Kuai 1 , Fengling Wang 1 , Wei Wei 1
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-09-22 , DOI: 10.1016/j.apsb.2023.09.013
Xuezhi Yang 1 , Yingjie Zhao 2 , Qi Wei 1 , Xuemin Zhu 1 , Luping Wang 1 , Wankang Zhang 1 , Xiaoyi Liu 1 , Jiajie Kuai 1 , Fengling Wang 1 , Wei Wei 1
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Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease with a complex etiology. Monocyte-derived macrophages (MDMs) infiltration are associated with RA severity. We have reported the deletion of G-protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) reprograms macrophages toward an anti-inflammatory phenotype by recovering G-protein-coupled receptor signaling. However, as more GRK2-interacting proteins were discovered, the GRK2 interactome mechanisms in RA have been understudied. Thus, in the collagen-induced arthritis mouse model, we performed genetic deletion using -Cre mice. Synovial inflammation and M1 polarization were improved in -Cre mice. Supporting experiments with RNA-seq and dual-luciferase reporter assays identified peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) as a new GRK2-interacting protein. We further confirmed that fms-related tyrosine kinase 1 (Flt-1), which promoted macrophage migration to induce angiogenesis, was inhibited by GRK2-PPAR signaling. Mechanistically, excess GRK2 membrane recruitment in CIA MDMs reduced the activation of PPAR ligand-binding domain and enhanced Flt-1 transcription. Furthermore, the treatment of mice with GRK2 activity inhibitor resulted in significantly diminished CIA pathology, Flt-1 macrophages induced-synovial inflammation, and angiogenesis. Altogether, we anticipate to facilitate the elucidation of previously unappreciated details of GRK2-specific intracellular signaling. Targeting GRK2 activity is a viable strategy to inhibit MDMs infiltration, affording a distinct way to control joint inflammation and angiogenesis of RA.
中文翻译：
GRK2 抑制 Flt-1+ 巨噬细胞浸润及其在类风湿性关节炎中的促血管生成特性
类风湿性关节炎（RA）是一种病因复杂的自身免疫性疾病。单核细胞源性巨噬细胞 (MDM) 浸润与 RA 严重程度相关。我们报道了 G 蛋白偶联受体激酶 2 (GRK2) 的缺失通过恢复 G 蛋白偶联受体信号传导将巨噬细胞重新编程为抗炎表型。然而，随着更多 GRK2 相互作用蛋白的发现，RA 中的 GRK2 相互作用组机制尚未得到充分研究。因此，在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，我们使用-Cre小鼠进行了基因删除。 -Cre 小鼠的滑膜炎症和 M1 极化得到改善。 RNA-seq 和双荧光素酶报告基因检测的支持实验将过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 鉴定为一种新的 GRK2 相互作用蛋白。我们进一步证实，促进巨噬细胞迁移以诱导血管生成的 fms 相关酪氨酸激酶 1 (Flt-1) 受到 GRK2-PPAR 信号传导的抑制。从机制上讲，CIA MDM 中过量的 GRK2 膜募集减少了 PPAR 配体结合域的激活并增强了 Flt-1 转录。此外，用 GRK2 活性抑制剂治疗小鼠可显着减轻 CIA 病理、Flt-1 巨噬细胞诱导的滑膜炎症和血管生成。总而言之，我们预计将有助于阐明以前未被重视的 GRK2 特异性细胞内信号转导的细节。靶向 GRK2 活性是抑制 MDM 浸润的可行策略，为控制 RA 的关节炎症和血管生成提供了独特的方法。
更新日期：2023-09-22
中文翻译：
GRK2 抑制 Flt-1+ 巨噬细胞浸润及其在类风湿性关节炎中的促血管生成特性
类风湿性关节炎（RA）是一种病因复杂的自身免疫性疾病。单核细胞源性巨噬细胞 (MDM) 浸润与 RA 严重程度相关。我们报道了 G 蛋白偶联受体激酶 2 (GRK2) 的缺失通过恢复 G 蛋白偶联受体信号传导将巨噬细胞重新编程为抗炎表型。然而，随着更多 GRK2 相互作用蛋白的发现，RA 中的 GRK2 相互作用组机制尚未得到充分研究。因此，在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，我们使用-Cre小鼠进行了基因删除。 -Cre 小鼠的滑膜炎症和 M1 极化得到改善。 RNA-seq 和双荧光素酶报告基因检测的支持实验将过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 鉴定为一种新的 GRK2 相互作用蛋白。我们进一步证实，促进巨噬细胞迁移以诱导血管生成的 fms 相关酪氨酸激酶 1 (Flt-1) 受到 GRK2-PPAR 信号传导的抑制。从机制上讲，CIA MDM 中过量的 GRK2 膜募集减少了 PPAR 配体结合域的激活并增强了 Flt-1 转录。此外，用 GRK2 活性抑制剂治疗小鼠可显着减轻 CIA 病理、Flt-1 巨噬细胞诱导的滑膜炎症和血管生成。总而言之，我们预计将有助于阐明以前未被重视的 GRK2 特异性细胞内信号转导的细节。靶向 GRK2 活性是抑制 MDM 浸润的可行策略，为控制 RA 的关节炎症和血管生成提供了独特的方法。
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