从命中到先导化合物发现的稳健策略：SAR NMR,Journal of Medicinal Chemistry

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从命中到先导化合物发现的稳健策略：SAR NMR
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00656
Sacha T Larda ₁ , Yann Ayotte _{1,

2} , Maria M Denk _{1,

2} , Paul Coote _{1,

3,

4} , Gregory Heffron _{1,

3} , David Bendahan ₂ , Fatma Shahout ₂ , Nicolas Girard ₁ , Mustapha Iddir ₂ , Patricia Bouchard ₁ , Francois Bilodeau ₁ , Simon Woo _{1,

2} , Luc J Farmer _{1,

2} , Steven R LaPlante _{1,

2,

3}

Affiliation

建立稳健的结构-活性关系 (SAR) 是成功药物发现活动的关键，但由于筛选和命中验证工件（误报和漏报），它通常仍然难以捉摸，这常常导致下游时间和资源的无效支出。为了解决这个问题，我们开发了一种综合生物物理学驱动的策略，可以加快命中先导化合物的发现，减少假阳性/阴性和常见的命中验证错误，并提供一种可靠的方法来获得准确的结合和亲和力测量。该方法的优点是通过监测和消除混杂因素，极大地提高了亲和力驱动的 SAR 的清晰度和可重复性。我们证明了通过针对“不可成药”蛋白质靶点 HRas 的初始毫摩尔片段筛选命中，可以轻松生成高质量的微摩尔结合剂。

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更新日期：2023-09-21

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