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吡咯并[2,3-c]吡啶作为有效和可逆 LSD1 抑制剂的发现
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-09-21 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00292 Canhui Zheng 1 , Rohan Kalyan Rej 1 , Mi Wang 1 , Liyue Huang 1 , Ester Fernandez-Salas 1, 2 , Chao-Yie Yang 1 , Shaomeng Wang 1, 2, 3, 4
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赖氨酸特异性去甲基化酶 1 （LSD1） 通过特异性去甲基化单蛋白和组蛋白 3 赖氨酸 4 （H3K4） 和 H3 赖氨酸 9 （H3K9） 残基来充当表观遗传擦除剂。LSD1 已被作为治疗人类癌症的有前途的治疗靶点，许多 LSD1 抑制剂已进入临床开发阶段。在本研究中，我们描述了我们发现的吡咯并[2,3-c]吡啶作为一类新型高效且可逆的 LSD1 抑制剂，基于先前报道的 LSD1 抑制剂 GSK-354 设计。其中，46 种在抑制 LSD1 酶活性方面显示 IC50 值为 3.1 nM，在 MV4 中抑制细胞生长的 IC50 值为 0.6 nM;11 个急性白血病细胞系和 1.1 nM 的 H1417 小细胞肺癌细胞系。化合物 46 （LSD1-UM-109） 是一种新型、高效且可逆的 LSD1 抑制剂，是一种有前途的先导化合物，可用于进一步优化。
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