We have previously recognized the genotypic and prognostic heterogeneity of U2AF1 mutations (MT) in myelofibrosis (MF) and myelodysplastic syndromes (MDS). In the current study, we considered 179 U2AF1-mutated patients with clonal cytopenia of undetermined significance (CCUS; n = 22), MDS (n = 108), MDS/acute myeloid leukemia (AML; n = 18) and AML (n = 31). U2AF1 variants included S34 (60%), Q157 (35%), and others (5%): corresponding mutational frequencies were 45%, 55%, and 0% in CCUS; 57%, 39%, and 4% in MDS; 61%, 33%, and 6% in MDS/AML; and 55%, 35% and 10% in AML (P = 0.17, 0.36 and 0.09), respectively. Concurrent mutations included ASXL1 (37%), BCOR (19%), RUNX1 (14%), TET2 (15%), DNMT3A (10%), NRAS/KRAS (8%), TP53 (8%), JAK2 (5.5%) and SETBP1 (5%). The two most frequent U2AF1 MT were S34F (n = 97) and Q157P (n = 46); concurrent MT were more likely to be seen with the latter (91% vs 74%; P = 0.01) and abnormal karyotype with the former (70% vs 62%; P = 0.05). U2AF1 S34F MT clustered with BCOR (P = 0.04) and Q157P MT with ASXL1 (P = 0.01) and TP53 (P = 0.03). The median overall survival (OS) in months was significantly worse in AML (14.2) vs MDS/AML (27.3) vs MDS (33.7; P = 0.001); the latter had similar OS with CCUS (30.0). In morphologically high-risk disease (n = 49), defined by ≥10% blood or bone marrow blasts (i.e., AML or MDS/AML), median OS was 14.2 with Q157P vs 37.1 months in the presence of S34F (P = 0.008); transplant-adjusted multivariable analysis confirmed the detrimental impact of Q157P (P = 0.01) on survival and also identified JAK2 MT as an additional risk factor (P = 0.02). OS was favorably affected by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HR: 0.16, 95% CI; 0.04-0.61, P = 0.007). The current study defines the prevalence and co-mutational profiles of U2AF1 pathogenic variants in AML, MDS/AML, MDS, and CCUS, and suggests prognostic heterogeneity in patients with ≥10% blasts.

我们之前已经认识到骨髓纤维化 （MF） 和骨髓增生异常综合征 （MDS） 中 U2AF1 突变 （MT） 的基因型和预后异质性。在目前的研究中，我们考虑了 179 例意义未明的克隆性血细胞减少症 （CCUS;n = 22）、MDS （n = 108）、MDS/急性髓性白血病 （AML;n = 18） 和 AML （n = 31）。U2AF1 变异包括 S34 （60%） 、 Q157 （35%） 和其他 （5%）： CCUS 中相应的突变频率为 45% 、 55% 和 0% ;MDS 为 57%、39% 和 4%;MDS/AML 为 61%、33% 和 6%;AML 为 55%、35% 和 10% （P = 0.17、0.36 和 0.09）。并发突变包括 ASXL1 （37%） 、 BCOR （19%） 、 RUNX1 （14%） 、 TET2 （15%） 、 DNMT3A （10%）、 NRAS/KRAS （8%） 、TP53 （8%） 、 JAK2 （5.5%） 和 SETBP1 （5%）。两种最常见的 U2AF1 MT 是 S34F （n = 97） 和 Q157P （n = 46）;后者更有可能同时出现 MT （91% 对 74%;P = 0.01） 和异常核型与前者 （70% vs 62%;P = 0.05）。U2AF1S34F MT 与 BCOR （P = 0.04） 聚集，Q157P MT 与 ASXL1 （P = 0.01） 和 TP53 （P = 0.03） 聚集。AML （14.2） 与 MDS/AML （27.3） 相比 MDS （33.7;P = 0.001）;后者具有与 CCUS （30.0） 相似的操作系统。在形态学高危疾病 （n = 49） 中，定义为 ≥10% 的血液或骨髓原始细胞 （即 AML 或 MDS/AML），中位 OS 为 14.2，Q157P 为 37。存在 S34F 1 个月 （P = 0.008）;移植调整后的多变量分析证实了 Q157P （P = 0.01） 对生存率的有害影响，并将 JAK2 MT 确定为额外的危险因素 （P = 0.02）。同种异体造血干细胞移植对 OS 有有利影响 （HR： 0.16， 95% CI;0.04-0.61， P = 0.007）。目前的研究定义了 AML、MDS/AML、MDS 和 CCUS 中 U2AF1 致病变异的患病率和共突变特征，并表明原始细胞 ≥10% 的患者的预后异质性。