当前位置：
X-MOL 学术
›
J. Med. Chem.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Highly Selective Inhibitors of Dipeptidyl Peptidase 9 (DPP9) Derived from the Clinically Used DPP4-Inhibitor Vildagliptin
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00609 Siham Benramdane 1 , Joni De Loose 2 , Nicolò Filippi 1 , Margarida Espadinha 1 , Olivier Beyens 1 , Yentl Van Rymenant 2 , Laura Dirkx 3 , Murat Bozdag 1 , Pim-Bart Feijens 3 , Koen Augustyns 1 , Guy Caljon 3 , Hans De Winter 1 , Ingrid De Meester 2 , Pieter Van der Veken 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00609 Siham Benramdane 1 , Joni De Loose 2 , Nicolò Filippi 1 , Margarida Espadinha 1 , Olivier Beyens 1 , Yentl Van Rymenant 2 , Laura Dirkx 3 , Murat Bozdag 1 , Pim-Bart Feijens 3 , Koen Augustyns 1 , Guy Caljon 3 , Hans De Winter 1 , Ingrid De Meester 2 , Pieter Van der Veken 1
Affiliation
|
Dipeptidyl peptidase 9 (DPP9) is a proline-selective serine protease that plays a key role in NLRP1- and CARD8-mediated inflammatory cell death (pyroptosis). No selective inhibitors have hitherto been reported for the enzyme: all published molecules have grossly comparable affinities for DPP8 and 9 because of the highly similar architecture of these enzymes’ active sites. Selective DPP9 inhibitors would be highly instrumental to address unanswered research questions on the enzyme’s role in pyroptosis, and they could also be investigated as therapeutics for acute myeloid leukemias. Compounds presented in this manuscript (42 and 47) combine low nanomolar DPP9 affinities with unprecedented DPP9-to-DPP8 selectivity indices up to 175 and selectivity indices >1000 toward all other proline-selective proteases. To rationalize experimentally obtained data, a molecular dynamics study was performed. We also provide in vivo pharmacokinetics data for compound 42.
中文翻译：
源自临床使用的 DPP4 抑制剂维格列汀的二肽基肽酶 9 (DPP9) 高选择性抑制剂
二肽基肽酶 9 (DPP9) 是一种脯氨酸选择性丝氨酸蛋白酶，在 NLRP1 和 CARD8 介导的炎症细胞死亡（焦亡）中发挥关键作用。迄今为止，尚未报道该酶的选择性抑制剂：所有已发表的分子对 DPP8 和 9 的亲和力大致相当，因为这些酶的活性位点结构高度相似。选择性 DPP9 抑制剂对于解决该酶在细胞焦亡中的作用这一尚未解答的研究问题将非常有帮助，并且它们还可以作为急性髓系白血病的治疗方法进行研究。本手稿中提出的化合物（42和47）将低纳摩尔 DPP9 亲和力与前所未有的 DPP9-to-DPP8 选择性指数（高达 175）和对所有其他脯氨酸选择性蛋白酶的选择性指数 >1000 相结合。为了合理化实验获得的数据，进行了分子动力学研究。我们还提供了化合物42的体内药代动力学数据。
更新日期：2023-09-18
中文翻译：
源自临床使用的 DPP4 抑制剂维格列汀的二肽基肽酶 9 (DPP9) 高选择性抑制剂
二肽基肽酶 9 (DPP9) 是一种脯氨酸选择性丝氨酸蛋白酶，在 NLRP1 和 CARD8 介导的炎症细胞死亡（焦亡）中发挥关键作用。迄今为止，尚未报道该酶的选择性抑制剂：所有已发表的分子对 DPP8 和 9 的亲和力大致相当，因为这些酶的活性位点结构高度相似。选择性 DPP9 抑制剂对于解决该酶在细胞焦亡中的作用这一尚未解答的研究问题将非常有帮助，并且它们还可以作为急性髓系白血病的治疗方法进行研究。本手稿中提出的化合物（42和47）将低纳摩尔 DPP9 亲和力与前所未有的 DPP9-to-DPP8 选择性指数（高达 175）和对所有其他脯氨酸选择性蛋白酶的选择性指数 >1000 相结合。为了合理化实验获得的数据，进行了分子动力学研究。我们还提供了化合物42的体内药代动力学数据。
京公网安备 11010802027423号