发现用于治疗线粒体肌病的一流 CD38 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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发现用于治疗线粒体肌病的一流 CD38 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-11 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00391
Yue Li ₁ , Yuanyuan Liu _{2,

3} , Yong Zhang ₄ , Yong Wu ₁ , Zili Xing ₂ , JianFei Wang _{5,

6} , Guo-Huang Fan ₅

Affiliation

CD38 是哺乳动物组织中重要的 NAD 酶，可降解 NAD ⁺从而调节细胞 NAD ⁺水平。CD38 表达异常与多种病理条件下的线粒体功能障碍有关。我们提出了一种新型 CD38 抑制剂化合物1，它对 CD38 具有高效能（IC ₅₀为 11 nM），并且对其他靶标的活性极低。在 Pus1 敲除 (Pus1 ^–/– ) 线粒体肌病小鼠模型中，化合物1治疗以剂量依赖性方式挽救了跑步耐力的下降，这与肌肉组织中 NAD ⁺水平升高、Nrf2 表达增加相关，这与肌肉组织中 NAD + 水平升高有关。已知可促进线粒体生物发生并减少乳酸产生。RNA测序数据表明，化合物1通过调节相关基因的表达，对线粒体功能、代谢过程、肌肉收缩/发育和肌动蛋白丝组织产生巨大影响。化合物1因其出色的体内功效、良好的药代动力学和有吸引力的安全性而成为有前途的候选者。

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更新日期：2023-09-11

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