当前位置：
X-MOL 学术
›
Chem. Bio. Drug Des.
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
Design, synthesis, and evaluation of the in vitro activity of novel dual inhibitors of XOR and URAT1 containing a benzoic acid group
Chemical Biology & Drug Design ( IF 3.2 ) Pub Date : 2023-09-12 , DOI: 10.1111/cbdd.14348 Xin Ying Zhu 1 , Hong Ming Chen 1 , Lei Zhang 1 , Yu Xiang Qin 2 , Jing Li 1
Chemical Biology & Drug Design ( IF 3.2 ) Pub Date : 2023-09-12 , DOI: 10.1111/cbdd.14348 Xin Ying Zhu 1 , Hong Ming Chen 1 , Lei Zhang 1 , Yu Xiang Qin 2 , Jing Li 1
Affiliation
|
Xanthine oxidoreductase (XOR) and uric acid transporter 1 (URAT1) are involved in the production and reabsorption of uric acid, respectively. However, the currently available individual XOR- or URAT1-targeted drugs have limited efficacy. Thus, strategies for combining XOR inhibitors with uricosuric drugs have been developed. Previous virtual screening identified Compounds 1–5 as hits for the potential dual inhibition of XOR/URAT1. Nevertheless, in vitro experiments yielded unsatisfactory results. The first round of optimization work on those hits was performed, and two series of compounds were designed and synthesized. Compounds of the A series exerted moderate inhibitory effects on URAT1, but extremely weak inhibitory effects on XOR. Compounds of the B series exerted strong inhibitory effects on both XOR and URAT1. B5 exhibited the greatest inhibitory activity, with similar inhibitory effects on XOR and URAT1. The half maximal inhibitory concentration (IC50) of XOR was 0.012 ± 0.001 μM, equivalent to that of febuxostat (IC50 = 0.010 ± 0.001 μM). The IC50 of URAT1 was 30.24 ± 3.46 μM, equivalent to that of benzbromarone (IC50 = 24.89 ± 7.53 μM). Through this optimization, the in vitro activity of most compounds of the A and B series against XOR and URAT1 was significantly improved versus that of the hits. Compound B5 should be further investigated.
中文翻译：
含苯甲酸基团的新型 XOR 和 URAT1 双重抑制剂的设计、合成和体外活性评估
黄嘌呤氧化还原酶 (XOR) 和尿酸转运蛋白 1 (URAT1) 分别参与尿酸的产生和重吸收。然而，目前可用的单个 XOR 或 URAT1 靶向药物的疗效有限。因此，已经开发了将XOR抑制剂与促尿酸排泄药物组合的策略。之前的虚拟筛选将化合物1 – 5确定为具有 XOR/URAT1 潜在双重抑制作用的化合物。然而，体外实验的结果并不令人满意。对这些命中进行了第一轮优化工作，设计并合成了两个系列的化合物。A系列化合物对URAT1有中等的抑制作用，但对XOR的抑制作用极弱。B系列化合物对XOR和URAT1均具有强烈的抑制作用。B 5表现出最大的抑制活性，对 XOR 和 URAT1 具有相似的抑制作用。XOR的半数抑制浓度(IC 50 )为0.012 ± 0.001 μM，与非布索坦相当(IC 50 = 0.010 ± 0.001 μM)。URAT1 的IC 50为 30.24 ± 3.46 μM，相当于苯溴马隆 (IC 50 = 24.89 ± 7.53 μM)。通过这种优化， A和B系列的大多数化合物针对 XOR 和 URAT1 的体外活性比命中的活性显着提高。化合物B 5应进一步研究。
更新日期：2023-09-12
中文翻译：
含苯甲酸基团的新型 XOR 和 URAT1 双重抑制剂的设计、合成和体外活性评估
黄嘌呤氧化还原酶 (XOR) 和尿酸转运蛋白 1 (URAT1) 分别参与尿酸的产生和重吸收。然而，目前可用的单个 XOR 或 URAT1 靶向药物的疗效有限。因此，已经开发了将XOR抑制剂与促尿酸排泄药物组合的策略。之前的虚拟筛选将化合物1 – 5确定为具有 XOR/URAT1 潜在双重抑制作用的化合物。然而，体外实验的结果并不令人满意。对这些命中进行了第一轮优化工作，设计并合成了两个系列的化合物。A系列化合物对URAT1有中等的抑制作用，但对XOR的抑制作用极弱。B系列化合物对XOR和URAT1均具有强烈的抑制作用。B 5表现出最大的抑制活性，对 XOR 和 URAT1 具有相似的抑制作用。XOR的半数抑制浓度(IC 50 )为0.012 ± 0.001 μM，与非布索坦相当(IC 50 = 0.010 ± 0.001 μM)。URAT1 的IC 50为 30.24 ± 3.46 μM，相当于苯溴马隆 (IC 50 = 24.89 ± 7.53 μM)。通过这种优化， A和B系列的大多数化合物针对 XOR 和 URAT1 的体外活性比命中的活性显着提高。化合物B 5应进一步研究。
京公网安备 11010802027423号