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FBXO21介导的p85α降解调节急性髓系白血病的增殖和存活
Leukemia ( IF 12.8 ) Pub Date : 2023-09-09 , DOI: 10.1038/s41375-023-02020-w
Kasidy K Dobish 1, 2, 3, 4 , Karli J Wittorf 3, 4 , Samantha A Swenson 4, 5 , Dalton C Bean 1, 2, 6 , Catherine M Gavile 1, 2 , Nicholas T Woods 4, 7 , Gargi Ghosal 3, 4 , R Katherine Hyde 4, 5 , Shannon M Buckley 1, 2, 6
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急性髓系白血病 (AML) 是一种异质性疾病,其特征是骨髓 (BM) 中髓系母细胞的克隆扩张。尽管治疗取得了进展,但 AML 患者的预后仍然很差,需要确定调节肿瘤细胞存活和增殖的新分子途径。 F-box 泛素 E3 连接酶 FBXO21 在 AML 中表达较低,但表达与 AML 患者的生存相关,表达较高的患者预后较差。在人源性 AML 细胞系和原发性患者样本中沉默 FBXO21 会导致分化、抑制肿瘤进展以及对化疗药物敏感。此外,FBXO21 的敲低会导致细胞因子信号通路的上调。通过对 AML 中的 FBXO21 进行基于质谱的蛋白质组学分析,我们发现 FBXO21 泛素化 p85α(磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 通路的调节亚基),其降解导致 PI3K 信号传导减少、游离 p85α 的二聚化和 ERK 激活。这些发现揭示了泛素 E3 连接酶 FBXO21 在调节 AML 发病机制中发挥着关键作用,特别是通过调节 p85α 蛋白稳定性来改变 PI3K。
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