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TRAP1 抑制 MARCH5 介导的 MIC60 降解,以减轻糖尿病条件下心肌细胞的线粒体功能障碍和细胞凋亡
Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2023-09-07 , DOI: 10.1038/s41418-023-01218-w
Lingxiao Zhang 1, 2 , Yuanyuan Luo 1, 2 , Linyan Lv 2, 3 , Siyong Chen 1, 2 , Guihua Liu 2, 3 , Tongfeng Zhao 4
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线粒体功能障碍和细胞死亡在糖尿病心肌病中起着重要作用,但其潜在机制仍不清楚。在这里,我们报道了线粒体功能障碍和细胞凋亡是暴露于高葡萄糖/棕榈酸酯条件下后原代心肌细胞的突出特征。在这些情况下,MIC60 是线粒体嵴的核心成分,其蛋白水平通过泛素化和降解降低。MIC60 的外源性表达减轻了嵴破坏、线粒体功能障碍和细胞凋亡。此外,我们确定 MARCH5 是一种 E3 泛素连接酶,在此过程中特异性靶向 MIC60。事实上,MARCH5 介导 Lys285 位点 MIC60 的 K48 连接泛素化,以促进其降解。MIC60 中泛素化位点的突变或 MARCH5 中 MIC60 相互作用的基序消除了 MARCH5 介导的 MIC60 泛素化和降解。沉默 MARCH5 可显著减轻原代心肌细胞中高葡萄糖/棕榈酸酯诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡。除了 E3 泛素连接酶外,分子伴侣在蛋白质稳定性中也起着重要作用。我们之前报道过线粒体伴侣 TRAP1 抑制 MIC60 的泛素化,但详细机制尚不清楚。在这里,我们发现 TRAP1 通过与 MARCH5 竞争结合 MIC60 来执行此功能。我们的研究结果为糖尿病心肌病心肌细胞线粒体功能障碍的机制提供了新的见解。
MARCH5 促进 MIC60 泛素化,以诱导糖尿病条件下心肌细胞的 MIC60 降解、线粒体功能障碍和细胞凋亡。TRAP1 通过与 MIC60 竞争性相互作用来抑制 MARCH5 介导的泛素化。
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