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间日疟原虫肝期休眠子和裂殖体的有效和选择性 N-肉豆蔻酰转移酶抑制剂的鉴定

Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-09-05 , DOI: 10.1038/s41467-023-41119-7
Diego Rodríguez-Hernández 1, 2 , Kamalakannan Vijayan 3, 4 , Rachael Zigweid 3, 5 , Michael K Fenwick 3, 5 , Banumathi Sankaran 6 , Wanlapa Roobsoong 7 , Jetsumon Sattabongkot 7 , Elizabeth K K Glennon 3 , Peter J Myler 3, 5, 8 , Per Sunnerhagen 1 , Bart L Staker 3, 5 , Alexis Kaushansky 3, 8 , Morten Grøtli 1
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需要针对间日疟原虫生命周期多个阶段的药物来减轻全世界疟疾造成的健康和经济负担。 N-肉豆蔻酰转移酶(NMT)是一种重要的真核酶,也是对抗疟疾的经过验证的药物靶点。然而,之前的Pv NMT 抑制剂由于相对于人类 NMT 的选择性较低而失败。在此,我们应用结构引导杂交方法结合先前报道的 NMT 抑制剂的化学部分来开发下一代Pv NMT 抑制剂。与代表性选择性杂化化合物结合的Pv NMT 的高分辨率晶体结构揭示了独特的结合位点结构,其中包括关键酪氨酸残基的选择性构象。杂交化合物显着降低恶性疟原虫血液期寄生虫负荷,并始终表现出对间日疟原虫肝期裂殖体和催眠体的剂量依赖性抑制。我们的数据表明,杂交 NMT 抑制剂可以是多阶段抗疟药,针对休眠和发育阶段的肝脏和血液阶段。





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更新日期:2023-09-06
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