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针对卷曲受体 FZD7 跨膜域的基于结构的配体发现
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01795 Cuixia Li 1, 2 , Yiran Wu 1 , Wenli Wang 3 , Lu Xu 1 , Yan Zhou 4 , Yang Yue 1 , Tingting Wu 1 , Meifang Yang 5 , Yanli Qiu 1, 2, 5 , Minhao Huang 3 , Fangfang Zhou 1 , Yiqing Zhou 6 , Piliang Hao 2 , Zhixiong Lin 3 , Ming-Wei Wang 4, 7 , Suwen Zhao 1, 2 , Dehua Yang 4 , Fei Xu 1, 2 , Houchao Tao 5
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-09-05 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01795 Cuixia Li 1, 2 , Yiran Wu 1 , Wenli Wang 3 , Lu Xu 1 , Yan Zhou 4 , Yang Yue 1 , Tingting Wu 1 , Meifang Yang 5 , Yanli Qiu 1, 2, 5 , Minhao Huang 3 , Fangfang Zhou 1 , Yiqing Zhou 6 , Piliang Hao 2 , Zhixiong Lin 3 , Ming-Wei Wang 4, 7 , Suwen Zhao 1, 2 , Dehua Yang 4 , Fei Xu 1, 2 , Houchao Tao 5
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尽管卷曲受体 (FZD) 在介导胚胎发育和组织稳态中 Wnt 信号传导方面发挥着重要作用，但针对 FZD 的配体却很少。已经开发出一些抗体和肽调节剂，主要与 FZD 家族保守的胞外富含半胱氨酸结构域结合，而跨膜结构域 (TMD) 中的典型结合位点还远远没有得到充分解决。基于FZDs的最新结构，我们探索了靶向TMD的小分子配体发现。从包含约 160 万种化合物的 ChemDiv 文库中，我们鉴定出化合物 F7H 是 FZD7 的拮抗剂，其 IC 50为 1.25 ± 0.38 μM。围绕这一成果，结构解剖研究与分子对接、分子动力学模拟和自由能微扰计算等计算研究一起，定义了具有关键残基识别的结合口袋。我们的结果揭示了配体识别的结构基础，并证明了 FZD7-TMD 结构引导配体发现的可行性。
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更新日期：2023-09-05
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