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山奈酚通过靶向肠道 FXR-FGF15 信号传导抑制肝胆汁酸合成,从而改善酒精性肝病
Phytomedicine ( IF 6.7 ) Pub Date : 2023-09-05 , DOI: 10.1016/j.phymed.2023.155055
Li Xiao 1 , Guangfu Xu 2 , Silong Chen 3 , Yumin He 3 , Fan Peng 2 , Chengfu Yuan 1
Affiliation  

背景

酒精性肝病 (ALD) 的特点是胆汁酸稳态紊乱,从而进一步恶化 ALD。胆汁酸代谢及其相关信号分子已成为酒精性肝病新的治疗靶点。本研究旨在探讨山奈酚 (KAE) 对 ALD 的影响并阐明其潜在机制。

方法

利用C57BL/6 N小鼠建立慢性酒精暴露小鼠模型。KAE 作为介入药物给长期饮酒的小鼠服用四个星期,以评估其对肝损伤和胆汁酸代谢的影响。并使用全球 FXR 抑制剂 Z-Guggulsterone (Z-Gu) 来研究肠道 FXR-FGF15 信号对 ALD 小鼠的影响。此外,将肠上皮细胞暴露于酒精或特定胆汁酸中可诱导体外FXR活性的损伤。采用双荧光素酶活性测定来确定 KAE 和 FXR 活性之间的相互作用。

结果

结果表明,KAE治疗对长期饮酒的小鼠表现出显着的肝脏保护作用。伴随着肠道 FXR 的激活,KAE 的给药抑制了慢性 ALD 小鼠的肝脏胆汁酸合成并促进肠道胆汁酸排泄。在长期饮酒后的小鼠中观察到总胆汁酸水平和成分的显着变化,而补充 KAE 可以逆转这种变化。此外,KAE 对 ALD 小鼠的保护作用因抑制肠道 FXR 激活而被剥夺。体外实验表明,KAE有效激活FXR-FGF15信号,减轻酒精或特定胆汁酸对肠上皮细胞FXR活性的损害。此外,荧光素酶活性测定表明,KAE 直接促进 FXR 表达,从而增强 FXR 活性。

结论

KAE治疗抑制肝脏胆汁酸合成,通过直接激活肠道FXR-FGF15信号维持ALD小鼠胆汁酸稳态,有效减轻慢性饮酒引起的肝损伤。





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更新日期:2023-09-06
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