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Identification and characterization of the conformation and size of amyloid-β (42) oligomers targeting the receptor LilrB2
Physical Chemistry Chemical Physics ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-09-04 , DOI: 10.1039/d3cp02746e
Jinfei Mei 1 , Wen Xu 1 , Wenqi Gao 1 , Chuanbo Wang 1 , Yvning Guan 1 , Sajjad Ahmad 1 , Hongqi Ai 1
Physical Chemistry Chemical Physics ( IF 2.9 ) Pub Date : 2023-09-04 , DOI: 10.1039/d3cp02746e
Jinfei Mei 1 , Wen Xu 1 , Wenqi Gao 1 , Chuanbo Wang 1 , Yvning Guan 1 , Sajjad Ahmad 1 , Hongqi Ai 1
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Experimental observations revealed that the amyloid-β 42 oligomer (AβO) can directly bind to the LilrB2 D1D2(LDD) receptor with nanomolar-affinity, leading to changes in synaptic plasticity and cognitive deficits. However, the dependence of neurotoxicity on the morphology, size, and aggregation stage (SP1, SP2) of AβO, as well as the specific molecular mechanism of AβO–LDD interaction, remain uncertain. To address these uncertainties, we investigated the interaction between the LDD neuroreceptor and AβO with different Aβ42 species (nontoxic species, toxic species, and protofibril) and sizes. Our results showed that the LDD selectively binds AβO species rather than the Aβ42 monomer, accommodating various Aβ42 dimers and trimers as well as SP2 AβO, in a specific pose in the pocket of the LDD receptor (region I). Additionally, protofibrils with exposed β1/β2 regions can also bind to region I of the LDD receptor, as observed experimentally (Cao, et al., Nat. Chem., 2018, 10, 1213; and Aim et al., Nat. Commun., 2021, 12, 3451). More extensively, we identified two additional regions of the LDD receptor, regions II and III, suitable for binding to larger AβO species at the SP1 with different molecular weights and conformations, accounting for the stronger binding strength obtained experimentally. We suggest that the two regions are more competitive than region I in causing toxicity by AβO binding. The detailed and systematic characterization for the complexes generated between the LDD receptor and various AβO species, including the protofibril, offers deep insight into the dependence of neurotoxicity on the AβO size and conformation at the molecular level, and provides novel and specific targets for drug design of Alzheimer's disease.
中文翻译：
靶向受体 LilrB2 的淀粉样蛋白-β (42) 寡聚物的构象和大小的鉴定和表征
实验观察表明，淀粉样蛋白-β 42 寡聚物（AβO）可以以纳摩尔亲和力直接与 LilrB2 D1D2（LDD）受体结合，导致突触可塑性和认知缺陷的变化。然而，神经毒性对AβO的形态、大小和聚集阶段（SP1、SP2）的依赖性，以及AβO-LDD相互作用的具体分子机制仍不确定。为了解决这些不确定性，我们研究了 LDD 神经受体和 AβO 与不同 Aβ42 种类（无毒种类、有毒种类和原纤维）和大小之间的相互作用。我们的结果表明，LDD 选择性结合 AβO 物种而不是 Aβ42 单体，以特定的姿势容纳各种 Aβ42 二聚体和三聚体以及 SP2 AβO，在 LDD 受体口袋（区域 I）中。此外，如实验观察到的，具有暴露的 β1/β2 区域的原纤维也可以结合 LDD 受体的 I 区（Cao, et al. , Nat. Chem. , 2018, 10 , 1213；和 Aim et al. , Nat. Commun） . , 2021, 12 , 3451)。更广泛地说，我们确定了 LDD 受体的两个额外区域，即区域 II 和 III，适合与具有不同分子量和构象的 SP1 处较大的 AβO 物种结合，从而解释了实验获得的更强的结合强度。我们认为这两个区域在通过 AβO 结合引起毒性方面比区域 I 更具竞争性。对 LDD 受体和各种 AβO 物种（包括原纤维）之间生成的复合物进行详细和系统的表征，可以在分子水平上深入了解神经毒性对 AβO 大小和构象的依赖性，并为药物设计提供新颖且特定的靶点阿尔茨海默病。
更新日期：2023-09-04
中文翻译：
靶向受体 LilrB2 的淀粉样蛋白-β (42) 寡聚物的构象和大小的鉴定和表征
实验观察表明，淀粉样蛋白-β 42 寡聚物（AβO）可以以纳摩尔亲和力直接与 LilrB2 D1D2（LDD）受体结合，导致突触可塑性和认知缺陷的变化。然而，神经毒性对AβO的形态、大小和聚集阶段（SP1、SP2）的依赖性，以及AβO-LDD相互作用的具体分子机制仍不确定。为了解决这些不确定性，我们研究了 LDD 神经受体和 AβO 与不同 Aβ42 种类（无毒种类、有毒种类和原纤维）和大小之间的相互作用。我们的结果表明，LDD 选择性结合 AβO 物种而不是 Aβ42 单体，以特定的姿势容纳各种 Aβ42 二聚体和三聚体以及 SP2 AβO，在 LDD 受体口袋（区域 I）中。此外，如实验观察到的，具有暴露的 β1/β2 区域的原纤维也可以结合 LDD 受体的 I 区（Cao, et al. , Nat. Chem. , 2018, 10 , 1213；和 Aim et al. , Nat. Commun） . , 2021, 12 , 3451)。更广泛地说，我们确定了 LDD 受体的两个额外区域，即区域 II 和 III，适合与具有不同分子量和构象的 SP1 处较大的 AβO 物种结合，从而解释了实验获得的更强的结合强度。我们认为这两个区域在通过 AβO 结合引起毒性方面比区域 I 更具竞争性。对 LDD 受体和各种 AβO 物种（包括原纤维）之间生成的复合物进行详细和系统的表征，可以在分子水平上深入了解神经毒性对 AβO 大小和构象的依赖性，并为药物设计提供新颖且特定的靶点阿尔茨海默病。
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