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携带CCL5、IL-12和IFN-γ的重组溶瘤腺病毒可促进体内CAR-T浸润和增殖,从而根除局部和远端肿瘤
Cell Death Discovery ( IF 6.1 ) Pub Date : 2023-09-02 , DOI: 10.1038/s41420-023-01626-4
Lin Fang 1, 2, 3 , Sen Yuan 1, 4 , Meng Wang 1, 2, 3 , Chen Zhang 1, 5 , Xueyan Wang 1 , Hailong Li 2 , Jie Yang 1, 2 , Wanjing Li 1 , Nan Sun 1, 2, 3 , Qi Zhang 1 , Yuxin Zhang 1 , Dafei Chai 1, 2, 3 , Huizhong Li 1, 2, 3 , Junnian Zheng 2, 3 , Gang Wang 1, 2, 3
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由于肿瘤浸润有限和免疫抑制微环境,嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞治疗实体瘤的疗效仍不令人满意。为了克服这些限制,开发了在肿瘤细胞中有条件复制的基因工程重组溶瘤腺病毒(OAV)来改变肿瘤微环境(TME),以促进 CAR-T 介导的肿瘤根除。在本研究中,构建了一种由 Ki67 启动子控制的携带 CCL5、IL12 和 IFN-γ 的新型重组 OAV(命名为 AdKi67-C3)。通过单药给药或与靶向 B7H3 的 CAR-T 细胞联合,在体外和体内测试了 AdKi67-C3 的抗肿瘤活性。证明AdKi67-C3表达的CCL5确实在体外诱导了更多的CAR-T迁移,在体内诱导了更多的CAR-T在肿瘤块中的浸润。同时,AdKi67-C3感染的肿瘤细胞分泌的IFN-γ和IL12细胞因子在体外和体内显着促进CAR-T细胞的增殖和持续存在。在肾癌、前列腺癌或胰腺癌的荷瘤异种移植小鼠模型中,AdKi67-C3 的局部预处理显着增强了 CAR-T 细胞的功效并消除了局部和远处的肿瘤。更重要的是,实现肿瘤完全消退的小鼠抵抗了相同肿瘤细胞的再次攻击,这表明长期抗肿瘤免疫反应的建立。因此,带有细胞因子的OAV可以被开发为一种生物增强剂,以克服免疫抑制微环境并提高CAR-T在实体瘤中的治疗效果。





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更新日期:2023-09-03
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