Protein kinase R (PKR)-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) is activated in response to a variety of endoplasmic reticulum stresses implicated in numerous disease states. Evidence that PERK is implicated in tumorigenesis and cancer cell survival stimulated our search for small molecule inhibitors. Through screening and lead optimization using the human PERK crystal structure, we discovered compound 38 (GSK2606414), an orally available, potent, and selective PERK inhibitor. Compound 38 inhibits PERK activation in cells and inhibits the growth of a human tumor xenograft in mice.

中文翻译：

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7-甲基-5-（1-{[3-（三氟甲基）苯基]乙酰基} -2,3-二氢-1 H-吲哚-5-基）-7 H-吡咯并[2,3- d ]的发现嘧啶-4-胺（GSK2606414），一种有效且选择性的类蛋白激酶R（PKR）内质网激酶（PERK）的一流抑制剂

蛋白激酶R（PKR）样内质网激酶（PERK）被激活，以响应涉及多种疾病状态的各种内质网应激。PERK与肿瘤发生和癌细胞存活有关的证据刺激了我们对小分子抑制剂的研究。通过使用人PERK晶体结构进行筛选和铅优化，我们发现了化合物38（GSK2606414），这是一种口服有效，有效的选择性PERK抑制剂。化合物38抑制细胞中的PERK活化并抑制人肿瘤异种移植物在小鼠中的生长。