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通过 LRP-1 通路对分泌蛋白和细胞表面蛋白进行靶向溶酶体降解
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2023-08-17 , DOI: 10.1021/jacs.3c05109 Elise Loppinet 1 , Harrison A Besser 2, 3 , Christina E Lee 4 , Wei Zhang 2 , Bianxiao Cui 2 , Chaitan Khosla 1, 2, 5
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蛋白质失调已被描述为许多不同疾病的发病机制的原因。对于缺乏易成药口袋或催化活性位点的蛋白质，靶向蛋白质降解是一种有吸引力的治疗方法。虽然已经开发了几种靶向蛋白质降解方法，但仍需要促进其靶标有效降解的低分子量分子。在这项工作中，我们描述了一系列异双功能分子的合成和验证，这些分子通过小分子配体结合目标蛋白质，同时使用利用 TG2/LRP-1 通路的短筋肽将它们靶向溶酶体。我们证明这种方法可用于有效地内吞和降解代表性分泌、细胞表面和跨膜蛋白，特别是链霉亲和素、维生素 B12 受体、cubilin 和整合素 αvβ5。这些原型分子的优化可以生成药理学相关的 LYTAC 药物。
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