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基于新型 2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯的 Stimulation-2 (ST2) 抑制剂预防性缓解急性移植物抗宿主病
ACS Pharmacology & Translational Science ( IF 4.9 ) Pub Date : 2023-08-16 , DOI: 10.1021/acsptsci.3c00122 Xinrui Yuan 1 , Hua Jiang 2 , Denggang Fu 2 , Jason C Rech 3 , Aaron Robida 3 , Krishani Rajanayake 3 , Hebao Yuan 3 , Miao He 3 , Bo Wen 3, 3 , Duxin Sun 3, 3 , Chen Liu 4 , Krishnapriya Chinnaswamy 3, 3 , Jeanne A Stuckey 3, 3 , Sophie Paczesny 2 , Chao-Yie Yang 1
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造血细胞移植（HCT）是一种经过验证且可能治愈血液恶性肿瘤和遗传性血液病的疗法。 HCT 的主要风险是高达 50% 的患者发生移植物抗宿主病 (GVHD)。可溶性 ST2 (sST2) 的上调是 GVHD 预后的关键临床生物标志物，并被证明是 GVHD 的潜在治疗靶点。 HCT 后针对 sST2 降低 sST2 水平的药物有可能减轻 GVHD 进展。在这里，我们将32 （或XY52 ）报告为我们优化活动中的主要 ST2 抑制剂。 XY52具有改善的体外和体内抑制活性和代谢稳定性。 XY52在体外抑制促炎性 T 细胞增殖，同时增加调节性 T 细胞。在临床相关的 GVHD 模型中，为期 21 天的XY52预防方案降低了血浆 sST2 和 IFN-γ 水平以及 GVHD 评分，并延长了小鼠的生存期。 XY52比我们之前的化合物iST2-1有了显着改进，并且有必要对XY52进行进一步优化。小分子 ST2 抑制剂有可能在未来的临床应用中用作减轻 GVHD 的生物标志物引导疗法。
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