麦斯卡林衍生物（2C 苯乙胺）药物通过引入 N-2-甲氧基苄基进行修饰，产生了一系列具有公认的有效致幻作用的新化合物，即 NBOMe 药物。尽管它们在不受监管的药品市场上很普遍，但它们的毒性特征仍然知之甚少，尽管有几份报告强调了急性中毒病例，具有脑和肝毒性。因此，在本研究中，麦司卡林、2C-N（在2C苯乙胺芳环的对位插入硝基）和2C-B（在2C苯乙胺芳环的对位插入溴化物）及其相应的合成了 NBOMe 对应物麦斯卡林-NBOMe、25N-NBOMe 和 25B-NBOMe，并分别在分化的 SH-SY5Y 和 HepG2 细胞系中评估了体外神经和肝细胞毒性。进行了细胞毒性、氧化应激、代谢和能量研究，以评估涉及其毒性的主要途径。我们的结果表明，N-2-甲氧基苄基的存在显着增加了 2C 苯乙胺类药物在两种细胞系中的体外细胞毒性，与同类药物相比，NBOMe 药物的 EC50 值较低。一致地，我们的数据显示药物的亲脂性和 EC50 值之间存在相关性（2C-B 除外）。2C-B 在两种细胞系中均表现出比麦司卡林-NBOMe 更高的细胞毒性作用，这一结果可以用其更高的被动渗透性来解释。所有 NBOMe 衍生物都能穿过血脑屏障。考虑到代谢研究，这些药物的细胞毒性被证明受到细胞色素 P450 (CYP) 抑制的影响，这表明这种酶复合物，特别是 SH-SY5Y 细胞中的 CYP3A4 和 CYP2D6 同工酶，在解毒或生物激活中具有潜在作用。此外，在分化的 SH-SY5Y 细胞中，这些药物能够诱导线粒体膜去极化，并破坏细胞内 GSH 和 ATP 水平，这些效应具有浓度依赖性，并且对于 NBOMe 衍生物更为明显。在测试的实验条件下，任何药物均未检测到 ROS 过量产生。还获得了除 2C-B 之外的两种细胞系中药物亲脂性和 EC50 值之间的相关性。总之，在母体药物中引入 NBOMe 部分显着增加了其亲脂性、脑通透性和细胞毒性作用，同时破坏了 GSH 和 ATP 稳态。CYP3A4 和 CYP2D6 的抑制强调了 CYP 介导的代谢影响这些药物的毒性。



"点击查看英文标题和摘要"