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肿瘤进展过程中 Kras 依赖性普遍转录物的异常积累使得癌细胞依赖于 PAF1 表达
Cell Reports ( IF 7.5 ) Pub Date : 2023-08-11 , DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112979
Xinhong Liu 1 , Xiangzheng Liu 1 , Yingxue Du 2 , Di Zou 1 , Chen Tian 1 , Yong Li 1 , Xun Lan 3 , Charles J David 3 , Qianwen Sun 4 , Mo Chen 1
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KRAS 是人类癌症中最常见的突变癌基因，突变型 KRAS 是造成 90% 以上胰腺导管腺癌 (PDAC) 的原因，而 PDAC 是最致命的癌症。在这里，我们发现 RNA 聚合酶 II 相关因子 1 复合物 (PAF1C) 是 PDAC 存活所必需的，但正常成人胰腺细胞则不然。我们发现，PAF1C 通过抑制突变体 Kras 驱动的增强子 RNA (eRNA) 和启动子上游转录本 (PROMPT) 的过度积累来维持癌细胞基因组稳定性。 PAF1C 的缺失会导致癌症特异性延长和染色质上普遍转录本的积累，并伴有异常的 R 环形成和 DNA 损伤，进而引发细胞死亡。我们继续证明，肿瘤发生过程中由 Kras 信号传导驱动的全局转录过度激活是癌细胞对 PAF1C 特定需求的基础。我们的工作提供了关于增强子转录过度激活如何导致肿瘤发生过程中一般转录因子成瘾的见解。
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