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SETDB1 三重 Tudor 结构域配体 (R,R)-59，促进细胞中 Akt1 的甲基化
ACS Chemical Biology ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-08-09 , DOI: 10.1021/acschembio.3c00280
Mélanie Uguen 1 , Yu Deng 2, 3 , Fengling Li 4 , Devan J Shell 1 , Jacqueline L Norris-Drouin 1 , Michael A Stashko 1 , Suzanne Ackloo 4 , Cheryl H Arrowsmith 4 , Lindsey I James 1, 3 , Pengda Liu 2, 3 , Kenneth H Pearce 1, 3 , Stephen V Frye 1, 3
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甲基转移酶 SET 结构域分叉 1 (SETDB1) 的表达增加和过度激活常见于癌症和中枢神经系统疾病。然而，目前文献中还没有报道SETDB1特异性甲基转移酶抑制剂，这表明这是一个具有挑战性的靶点。在这里，我们公开了先前报道的 SETDB1 三重 tudor 结构域的小分子配体 ( R ， R )-59，出乎意料地能够在体外和细胞中增加 SETDB1 甲基转移酶活性。具体而言，( R ， R )-59在体外促进 SETDB1 介导的蛋白激酶 Akt1 赖氨酸 64 的甲基化。 ( R , R )-59 处理还增加了 Akt1 苏氨酸 308 磷酸化和激活，这是 Akt1 甲基化的已知结果，从而以剂量依赖性方式刺激细胞增殖。 ( R , R )-59 是该蛋白甲基转移酶活性的第一个 SETDB1 小分子正激活剂。作用机制研究表明，Akt1-K64 肽的显着体外甲基化需要全长 SETDB1，并且 ( R , R )-59 主要通过催化活性的增加而不是S的变化来刺激该活性-腺苷甲硫氨酸结合。
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