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Two palladium (II) complexes derived from halogen-substituted Schiff bases and 2-picolylamine induce parthanatos-type cell death in sensitive and multi-drug resistant CCRF-CEM leukemia cells
European Journal of Pharmacology ( IF 4.2 ) Pub Date : 2023-08-09 , DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175980 Min Zhou 1 , Joelle C Boulos 1 , Ejlal A Omer 1 , Hadi Amiri Rudbari 2 , Tanja Schirmeister 3 , Nicola Micale 4 , Thomas Efferth 1
European Journal of Pharmacology ( IF 4.2 ) Pub Date : 2023-08-09 , DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.175980 Min Zhou 1 , Joelle C Boulos 1 , Ejlal A Omer 1 , Hadi Amiri Rudbari 2 , Tanja Schirmeister 3 , Nicola Micale 4 , Thomas Efferth 1
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The use of cisplatin and its derivatives in cancer treatment triggered the interest in metal-containing complexes as potential novel anticancer agents. Palladium (II)-based complexes have been synthesized in recent years with promising antitumor activity. Previously, we described the synthesis and cytotoxicity of palladium (II) complexes containing halogen-substituted Schiff bases and 2-picolylamine. Here, we selected two palladium (II) complexes with double chlorine-substitution or double iodine-substitution that displayed the best cytotoxicity in drug-sensitive CCRF-CEM and multidrug-resistant CEM/ADR5000 leukemia cells for further biological investigation. Surprisingly, these compounds did not significantly induce apoptotic cell death. This study aims to reveal the major mode of cell death of these two palladium (II) complexes. We performed annexin V-FITC/PI staining and flow cytometric mitochondrial membrane potential measurement followed by western blotting, immunofluorescence microscopy, and alkaline single cell electrophoresis (comet assay). J4 and J6 still induced neither apoptosis nor necrosis in both leukemia cell lines. They also insufficiently induced autophagy as evidenced by Beclin and p62 detection in western blotting. Interestingly, J4 and J6 induced a novel mode of cell death (parthanatos) as mainly demonstrated in CCRF-CEM cells by hyper-activation of poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP) and poly(ADP-ribose) (PAR) using western blotting, flow cytometric measurement of mitochondrial membrane potential collapse, nuclear translocation of apoptosis-inducing factor (AIF) by immunofluorescence microscopy, and DNA damage by alkaline single cell electrophoresis (comet assay). AIF translocation was also observed in CEM/ADR5000 cells. Thus, parthanatos was the predominant mode of cell death induced by J4 and J6, which explains the high cytotoxicity in CCRF-CEM and CEM/ADR5000 cells. J4 and J6 may be interesting drug candidates and deserve further investigations to overcome resistance of tumors against apoptosis. This study will promote the design of further novel palladium (II)-based complexes as chemotherapeutic agents.
中文翻译：
源自卤素取代的 Schiff 碱和 2-吡啶胺的两种钯 （II） 复合物在敏感和多药耐药的 CCRF-CEM 白血病细胞中诱导 parthanatos 型细胞死亡
顺铂及其衍生物在癌症治疗中的使用引发了人们对含金属复合物作为潜在新型抗癌剂的兴趣。近年来合成了基于钯 （II） 的复合物，具有很好的抗肿瘤活性。以前，我们描述了含有卤素取代的 Schiff 碱和 2-吡啶胺的钯 （II） 复合物的合成和细胞毒性。在这里，我们选择了两种具有双氯取代或双碘取代的钯 （II） 复合物，它们在药物敏感的 CCRF-CEM 和多重耐药 CEM/ADR5000 白血病细胞中表现出最佳的细胞毒性，用于进一步的生物学研究。令人惊讶的是，这些化合物并未显著诱导凋亡细胞死亡。本研究旨在揭示这两种钯 （II） 复合物的主要细胞死亡模式。我们进行了膜联蛋白 V-FITC/PI 染色和流式细胞术线粒体膜电位测量，然后进行蛋白质印迹、免疫荧光显微镜检查和碱性单细胞电泳 （彗星测定）。J4 和 J6 在两种白血病细胞系中仍未诱导细胞凋亡或坏死。它们也未充分诱导自噬，Western blotting 中的 Beclin 和 p62 检测证明了这一点。有趣的是，J4 和 J6 诱导一种新的细胞死亡模式 （parthanatos），主要通过使用蛋白质印迹过度激活聚 （ADP-核糖） 聚合酶 1 （PARP） 和聚 （ADP-核糖） （PAR），流式细胞术测量线粒体膜电位塌陷，免疫荧光显微镜检测凋亡诱导因子 （AIF） 的核转位，以及碱性单细胞电泳 （彗星测定） 的 DNA 损伤。在 CEM/ADR5000 细胞中也观察到 AIF 易位。 因此，parthanatos 是 J4 和 J6 诱导的细胞死亡的主要模式，这解释了 CCRF-CEM 和 CEM/ADR5000 细胞的高细胞毒性。J4 和 J6 可能是有趣的候选药物，值得进一步研究以克服肿瘤对细胞凋亡的耐药性。本研究将促进进一步新型基于钯 （II） 的复合物作为化疗剂的设计。
更新日期：2023-08-09
中文翻译：
源自卤素取代的 Schiff 碱和 2-吡啶胺的两种钯 （II） 复合物在敏感和多药耐药的 CCRF-CEM 白血病细胞中诱导 parthanatos 型细胞死亡
顺铂及其衍生物在癌症治疗中的使用引发了人们对含金属复合物作为潜在新型抗癌剂的兴趣。近年来合成了基于钯 （II） 的复合物，具有很好的抗肿瘤活性。以前，我们描述了含有卤素取代的 Schiff 碱和 2-吡啶胺的钯 （II） 复合物的合成和细胞毒性。在这里，我们选择了两种具有双氯取代或双碘取代的钯 （II） 复合物，它们在药物敏感的 CCRF-CEM 和多重耐药 CEM/ADR5000 白血病细胞中表现出最佳的细胞毒性，用于进一步的生物学研究。令人惊讶的是，这些化合物并未显著诱导凋亡细胞死亡。本研究旨在揭示这两种钯 （II） 复合物的主要细胞死亡模式。我们进行了膜联蛋白 V-FITC/PI 染色和流式细胞术线粒体膜电位测量，然后进行蛋白质印迹、免疫荧光显微镜检查和碱性单细胞电泳 （彗星测定）。J4 和 J6 在两种白血病细胞系中仍未诱导细胞凋亡或坏死。它们也未充分诱导自噬，Western blotting 中的 Beclin 和 p62 检测证明了这一点。有趣的是，J4 和 J6 诱导一种新的细胞死亡模式 （parthanatos），主要通过使用蛋白质印迹过度激活聚 （ADP-核糖） 聚合酶 1 （PARP） 和聚 （ADP-核糖） （PAR），流式细胞术测量线粒体膜电位塌陷，免疫荧光显微镜检测凋亡诱导因子 （AIF） 的核转位，以及碱性单细胞电泳 （彗星测定） 的 DNA 损伤。在 CEM/ADR5000 细胞中也观察到 AIF 易位。 因此，parthanatos 是 J4 和 J6 诱导的细胞死亡的主要模式，这解释了 CCRF-CEM 和 CEM/ADR5000 细胞的高细胞毒性。J4 和 J6 可能是有趣的候选药物，值得进一步研究以克服肿瘤对细胞凋亡的耐药性。本研究将促进进一步新型基于钯 （II） 的复合物作为化疗剂的设计。
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