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A membrane-associated MHC-I inhibitory axis for cancer immune evasion
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2023-08-08 , DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016 Xufeng Chen 1 , Qiao Lu 1 , Hua Zhou 2 , Jia Liu 1 , Bettina Nadorp 1 , Audrey Lasry 1 , Zhengxi Sun 1 , Baoling Lai 3 , Gergely Rona 4 , Jiangyan Zhang 1 , Michael Cammer 5 , Kun Wang 1 , Wafa Al-Santli 1 , Zoe Ciantra 6 , Qianjin Guo 7 , Jia You 1 , Debrup Sengupta 8 , Ahmad Boukhris 1 , Hongbing Zhang 9 , Cheng Liu 9 , Peter Cresswell 8 , Patricia L M Dahia 7 , Michele Pagano 4 , Iannis Aifantis 1 , Jun Wang 1
Cell ( IF 45.5 ) Pub Date : 2023-08-08 , DOI: 10.1016/j.cell.2023.07.016 Xufeng Chen 1 , Qiao Lu 1 , Hua Zhou 2 , Jia Liu 1 , Bettina Nadorp 1 , Audrey Lasry 1 , Zhengxi Sun 1 , Baoling Lai 3 , Gergely Rona 4 , Jiangyan Zhang 1 , Michael Cammer 5 , Kun Wang 1 , Wafa Al-Santli 1 , Zoe Ciantra 6 , Qianjin Guo 7 , Jia You 1 , Debrup Sengupta 8 , Ahmad Boukhris 1 , Hongbing Zhang 9 , Cheng Liu 9 , Peter Cresswell 8 , Patricia L M Dahia 7 , Michele Pagano 4 , Iannis Aifantis 1 , Jun Wang 1
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Immune-checkpoint blockade has revolutionized cancer treatment, but some cancers, such as acute myeloid leukemia (AML), do not respond or develop resistance. A potential mode of resistance is immune evasion of T cell immunity involving aberrant major histocompatibility complex class I (MHC-I) antigen presentation (AP). To map such mechanisms of resistance, we identified key MHC-I regulators using specific peptide-MHC-I-guided CRISPR-Cas9 screens in AML. The top-ranked negative regulators were surface protein sushi domain containing 6 (SUSD6), transmembrane protein 127 (TMEM127), and the E3 ubiquitin ligase WWP2. SUSD6 is abundantly expressed in AML and multiple solid cancers, and its ablation enhanced MHC-I AP and reduced tumor growth in a CD8 T cell-dependent manner. Mechanistically, SUSD6 forms a trimolecular complex with TMEM127 and MHC-I, which recruits WWP2 for MHC-I ubiquitination and lysosomal degradation. Together with the SUSD6/TMEM127/WWP2 gene signature, which negatively correlates with cancer survival, our findings define a membrane-associated MHC-I inhibitory axis as a potential therapeutic target for both leukemia and solid cancers.
中文翻译：
用于癌症免疫逃逸的膜相关 MHC-I 抑制轴
免疫检查点阻断彻底改变了癌症治疗，但一些癌症，如急性髓性白血病 （AML），没有反应或产生耐药性。一种潜在的耐药模式是 T 细胞免疫的免疫逃逸，涉及异常的主要组织相容性复合物 I 类 （MHC-I） 抗原呈递 （AP）。为了绘制这种耐药机制，我们使用特异性肽-MHC-I 引导的 CRISPR-Cas9 筛选在 AML 中确定了关键的 MHC-I 调节因子。排名靠前的负调节因子是表面蛋白寿司结构域含 6 （SUSD6） 、跨膜蛋白 127 （TMEM127） 和 E3 泛素连接酶 WWP2。SUSD6 在 AML 和多发性实体癌中大量表达，其消融以 CD8 T 细胞依赖性方式增强 MHC-I AP 并减少肿瘤生长。从机制上讲，SUSD6 与 TMEM127 和 MHC-I 形成三分子复合物，它募集 WWP2 进行 MHC-I 泛素化和溶酶体降解。与癌症生存率呈负相关的 SUSD6/TMEM127/WWP2 基因特征一起，我们的研究结果将膜相关的 MHC-I 抑制轴定义为白血病和实体癌的潜在治疗靶点。
更新日期：2023-08-08
中文翻译：
用于癌症免疫逃逸的膜相关 MHC-I 抑制轴
免疫检查点阻断彻底改变了癌症治疗，但一些癌症，如急性髓性白血病 （AML），没有反应或产生耐药性。一种潜在的耐药模式是 T 细胞免疫的免疫逃逸，涉及异常的主要组织相容性复合物 I 类 （MHC-I） 抗原呈递 （AP）。为了绘制这种耐药机制，我们使用特异性肽-MHC-I 引导的 CRISPR-Cas9 筛选在 AML 中确定了关键的 MHC-I 调节因子。排名靠前的负调节因子是表面蛋白寿司结构域含 6 （SUSD6） 、跨膜蛋白 127 （TMEM127） 和 E3 泛素连接酶 WWP2。SUSD6 在 AML 和多发性实体癌中大量表达，其消融以 CD8 T 细胞依赖性方式增强 MHC-I AP 并减少肿瘤生长。从机制上讲，SUSD6 与 TMEM127 和 MHC-I 形成三分子复合物，它募集 WWP2 进行 MHC-I 泛素化和溶酶体降解。与癌症生存率呈负相关的 SUSD6/TMEM127/WWP2 基因特征一起，我们的研究结果将膜相关的 MHC-I 抑制轴定义为白血病和实体癌的潜在治疗靶点。
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