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可溶性突变亨廷顿蛋白驱动亨廷顿病的早期人类发病机制
Cellular and Molecular Life Sciences ( IF 6.2 ) Pub Date : 2023-08-03 , DOI: 10.1007/s00018-023-04882-w
Andrés Miguez 1, 2, 3, 4, 5, 6 , Cinta Gomis 1, 2, 3, 4, 5 , Cristina Vila 1, 2, 3, 4, 5 , Marta Monguió-Tortajada 7 , Sara Fernández-García 3, 4, 5, 8 , Georgina Bombau 1, 2, 3, 4, 5 , Mireia Galofré 1, 2, 3, 4, 5 , María García-Bravo 9 , Phil Sanders 1, 2, 3, 4, 5 , Helena Fernández-Medina 1, 2, 3, 4, 5 , Blanca Poquet 1, 2, 3, 4, 5 , Cristina Salado-Manzano 1, 2, 3, 4, 5 , Santiago Roura 10, 11 , Jordi Alberch 2, 3, 4, 5, 8 , José Carlos Segovia 9 , Nicholas D Allen 12 , Francesc E Borràs 7, 13 , Josep M Canals 1, 2, 3, 4, 5
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更新日期:2023-08-04
Cellular and Molecular Life Sciences ( IF 6.2 ) Pub Date : 2023-08-03 , DOI: 10.1007/s00018-023-04882-w
Andrés Miguez 1, 2, 3, 4, 5, 6 , Cinta Gomis 1, 2, 3, 4, 5 , Cristina Vila 1, 2, 3, 4, 5 , Marta Monguió-Tortajada 7 , Sara Fernández-García 3, 4, 5, 8 , Georgina Bombau 1, 2, 3, 4, 5 , Mireia Galofré 1, 2, 3, 4, 5 , María García-Bravo 9 , Phil Sanders 1, 2, 3, 4, 5 , Helena Fernández-Medina 1, 2, 3, 4, 5 , Blanca Poquet 1, 2, 3, 4, 5 , Cristina Salado-Manzano 1, 2, 3, 4, 5 , Santiago Roura 10, 11 , Jordi Alberch 2, 3, 4, 5, 8 , José Carlos Segovia 9 , Nicholas D Allen 12 , Francesc E Borràs 7, 13 , Josep M Canals 1, 2, 3, 4, 5
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亨廷顿病 (HD) 是一种无法治愈的遗传性脑部疾病,其特征是纹状体神经元的大规模变性,这与错误折叠突变型亨廷顿 (mHTT) 蛋白的异常积累有关。由于无法在体内研究人类纹状体神经元的早期功能障碍和进行性退化,HD 的研究受到了阻碍。为了在生理相关背景下研究人类发病机制,我们将来自对照和 HD 患者的人多能干细胞衍生的神经祖细胞 (hNPC) 移植到新生小鼠的纹状体中。大多数 hNPC 分化为纹状体神经元,投射到其目标区域并在宿主基底神经节回路内建立突触连接。值得注意的是,HD人类纹状体神经元首先发展出可溶形式的mHTT,其主要靶向内质网、线粒体和核膜以引起结构改变。此外,HD人类细胞分泌含有mHTT单体和寡聚体的细胞外囊泡,这些囊泡被未突变的小鼠纹状体神经元内化,从而引发细胞死亡。我们得出的结论是,mHTT 可溶形式与关键细胞器的相互作用最初推动了 HD 患者的疾病进展,并且它们通过外泌体的传播有助于以非细胞自主方式传播疾病。
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