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蛋白质错误折叠疾病中的应激反应机制:亨廷顿病的细胞模型分析
Archives of Biochemistry and Biophysics ( IF 3.8 ) Pub Date : 2023-08-02 , DOI: 10.1016/j.abb.2023.109711
Liliana M Almeida 1 , Ângela Oliveira 1 , Jorge M A Oliveira 1 , Brígida R Pinho 1
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更新日期:2023-08-02
Archives of Biochemistry and Biophysics ( IF 3.8 ) Pub Date : 2023-08-02 , DOI: 10.1016/j.abb.2023.109711
Liliana M Almeida 1 , Ângela Oliveira 1 , Jorge M A Oliveira 1 , Brígida R Pinho 1
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应激反应途径,如综合应激反应 (ISR)、线粒体未折叠蛋白反应 (UPR mt ) 和热休克反应 (HSR) 已成为神经退行性疾病病理生理学的一部分,包括亨廷顿病 (HD)——一种目前无法治愈的疾病由突变亨廷顿蛋白 (mut-Htt) 的产生引起的疾病。先前来自 HD 患者的数据表明,HD 患者中 ISR 被激活,而 UPR mt和 HSR 受损。将这些应激反应通路作为 HD 潜在治疗靶点的研究需要模拟 HD 患者中此类通路激活状态的细胞模型。具有 mut-Htt N 末端片段诱导表达的 PC12 细胞是最常用的 HD 模型细胞系之一,但该模型中应激反应的激活仍不清楚。本研究的目的是表征HD 细胞模型中ISR、UPR mt和 HSR 的激活情况,并评估它是否模拟 HD 患者中发现的激活状态。我们发现 PC12 HD 细胞模型的 Hsp90 和线粒体伴侣水平降低,表明 HSR 和 UPR mt的激活或功能受损。该 HD 模型还表现出与对照相比,磷酸化 eIF2 α(ISR 的主要调节因子)水平升高,但 ATF4 水平总体相似,而 CHOP(eIF2 α下游转录因子)水平降低,表明 ISR 的初始激活。这些结果表明,该模型模拟了HD 患者中发现的ISR 激活以及 UPR mt和 HSR受损。这项工作表明,PC12 N 端 HD 模型适用于研究应激反应途径在 HD 病理生理学中的作用,并适用于研究针对应激反应的药物的治疗潜力的探索性研究。
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