<br>发现 N-(4-(氨甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺衍生物作为有效的选择性 JAK2 抑制剂,ACS Medicinal Chemistry Letters

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发现 N-(4-(氨甲基)苯基)-5-甲基嘧啶-2-胺衍生物作为有效的选择性 JAK2 抑制剂
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-08-01 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00251
Yang Tian _{1,

2} , Songhui Qin ₃ , Fang Zhang ₁ , Jing Luo ₁ , Xi He ₁ , Yi Sun ₁ , Tao Yang ₃

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JAK2 ^V617F突变导致 JAK2 自身磷酸化和下游通路激活，最终导致骨髓增生性肿瘤 (MPN)。选择性抑制剂在副作用方面表现出优势；因此，迫切需要开发新型选择性 JAK2 抑制剂来治疗 MPN。在这项研究中，我们描述了一系列N- (4-(氨基甲基)苯基)嘧啶-2-胺衍生物作为选择性 JAK2 抑制剂。在先导化合物13ac的基础上，通过开环四氢异喹啉进行系统探索，发现了最佳化合物A8 。化合物A8对JAK2激酶表现出优异的效力，IC ₅₀值为5 nM，并抑制JAK2及其下游信号通路的磷酸化。此外， A8对 JAK1、JAK3 和 TYK2 的选择性分别是 38.6、54.6 和 41.2 倍。与先导化合物相比， A8表现出更好的代谢稳定性，生物利用度为 41.1%。这些发现表明A8是一种相对选择性的 JAK2 抑制剂，值得开发用于治疗 MPN。

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更新日期：2023-08-01

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