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EGFR/PI3K/AKT 通路的激活限制了曲美替尼治疗头颈癌的疗效
Molecular Oncology ( IF 5.0 ) Pub Date : 2023-07-27 , DOI: 10.1002/1878-0261.13500
Ofra Novoplansky 1 , Avital B Shnerb 1 , Divyasree Marripati 1 , Sankar Jagadeeshan 1 , Raghda Abu Shareb 1 , Cristina Conde-López 2 , Jonathan Zorea 1 , Manu Prasad 1 , Talal Ben Lulu 1 , Ksenia M Yegodayev 1 , Chen Benafsha 3 , Yushi Li 4 , Dexin Kong 5 , Fengshen Kuo 6 , Luc G T Morris 6 , Ina Kurth 2 , Jochen Hess 7, 8 , Moshe Elkabets 1
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使用 MEK1/2 抑制剂曲美替尼阻断丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 通路在头颈鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者中产生了有希望的结果。在当前的研究中，我们表明曲美替尼治疗导致 HNSCC 细胞系和患者来源的异种移植物中表皮生长因子受体 (EGFR) 的过度表达和激活。 EGFR 的敲低提高了曲美替尼的体外和体内治疗效果。从机制上讲，我们证明曲美替尼诱导的 EGFR 过度表达会过度激活磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K)/AKT 通路。在体外，用 GDC-0941 (pictilisib) 或 BYL719 (alpelisib) 阻断 PI3K 通路，可防止 AKT 通路过度激活，并以协同方式增强曲美替尼 (Trametinib) 的疗效。在体内，曲美替尼和 BYL719 的组合显示出比单一药物更优异的抗肿瘤功效，导致肿瘤生长停滞。我们在体外和体内同基因小鼠头颈癌细胞系中证实了我们的发现。综上所述，我们的研究结果表明曲美替尼治疗会诱导 EGFR/PI3K/AKT 过度激活；因此，需要阻断 EGFR/PI3K 通路来提高曲美替尼 (Trametinib) 在 HNSCC 中的疗效。
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