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双靶点多巴胺 D3 (D3R) 和 μ-阿片 (MOR) 受体配体作为潜在更安全镇痛药的药理和理化性质优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-07-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00417 Alessandro Bonifazi 1 , Elizabeth Saab 1 , Julie Sanchez 2, 3 , Antonina L Nazarova 4 , Saheem A Zaidi 4 , Khorshada Jahan 1 , Vsevolod Katritch 4 , Meritxell Canals 2, 3 , J Robert Lane 2, 3 , Amy Hauck Newman 1
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设计合成了理化性质优化的新一代双靶点μ阿片受体（MOR）激动剂/多巴胺D 3受体（D 3 R）拮抗剂/部分激动剂。结合体外基于细胞的在靶/脱靶亲和力筛选、计算机辅助药物设计和 BRET 功能测定，我们确定了新的结构支架，可实现 MOR 和 D 3 R 的高亲和力和激动剂/拮抗剂效力，分别提高多巴胺受体亚型选择性（例如，D 3 R 优于 D 2 R）并显着提高预测血脑屏障渗透性的中枢神经系统多参数优化得分。我们确定了取代的反式-( 2S , 4R )-吡咯烷和反式-苯基环丙胺作为关键的多巴胺能部分，并将它们连接到源自 MOR 激动剂TRV130 ( 3 ) 或洛哌丁胺 ( 6 ) 的不同阿片类支架。先导化合物46、84、114和121具有通过MOR部分激动作用产生镇痛作用的潜力，并通过D 3 R拮抗作用减少阿片类药物滥用的可能性。此外，外周受限衍生物可能具有治疗炎症和神经性疼痛的适应症。
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