<br>发现新型油酰胺类似物作为脑渗透性正变构血清素 5-HT2C 受体和双重 5-HT2C/5-HT2A 受体调节剂,Journal of Medicinal Chemistry

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发现新型油酰胺类似物作为脑渗透性正变构血清素 5-HT2C 受体和双重 5-HT2C/5-HT2A 受体调节剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-07-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00908
Jianping Chen _{1,

2} , Erik J Garcia ₁ , Christina R Merritt ₁ , Joshua C Zamora ₁ , Andrew A Bolinger _{1,

2} , Konrad Pazdrak ₁ , Susan J Stafford ₁ , Randy C Mifflin ₁ , Eric A Wold _{1,

2} , Christopher T Wild _{1,

2} , Haiying Chen _{1,

2} , Noelle C Anastasio _{1,

2} , Kathryn A Cunningham _{1,

2} , Jia Zhou _{1,

2}

Affiliation

血清素 5-HT _2A受体 (5-HT _2A R) 和 5-HT _2C R 定位于大脑并共享重叠的信号转导方面，这些信号转导方面有助于它们在认知、情绪、学习和记忆中的作用。实现这些受体的选择性靶向面临着 5-HT 正位结合口袋相似性的挑战。采用基于片段的发现方法来设计和合成新型油酰胺类似物作为选择性 5-HT _2C R 或双 5-HT _2C R/5-HT _2A R 正变构调节剂 (PAM)。化合物13 ( JPC0323 ) 表现出靶向特性、可接受的血浆暴露和脑渗透，以及对约 50 个 GPCR 和转运蛋白的正位点的位移可以忽略不计。此外，化合物13以 5-HT _2C R 依赖性方式抑制新奇诱导的运动活性，表明在所用剂量下，整个生物体水平上的活性是 5-HT _2C R PAM，而不是 5-HT _2A R。 13 .我们发现了新的选择性 5-HT _2C R PAM 和一流的 5-HT _2C R/5-HT _2A R 双 PAM，拓宽了探索这些重要受体生物学的药理学工具箱。

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更新日期：2023-07-18

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