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优化的 Nurr1 激动剂在帕金森病模型中提供疾病缓解作用
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-07-18 , DOI: 10.1038/s41467-023-39970-9 Woori Kim 1, 2 , Mohit Tripathi 3 , Chunhyung Kim 1, 2 , Satyapavan Vardhineni 3 , Young Cha 1, 2 , Shamseer Kulangara Kandi 3 , Melissa Feitosa 1, 2 , Rohit Kholiya 3 , Eric Sah 1, 2 , Anuj Thakur 3 , Yehan Kim 1, 2 , Sanghyeok Ko 1, 2 , Kaiya Bhatia 1, 2 , Sunny Manohar 3 , Young-Bin Kong 1, 2 , Gagandeep Sindhu 3 , Yoon-Seong Kim 4 , Bruce Cohen 1 , Diwan S Rawat 3 , Kwang-Soo Kim 1, 2
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更新日期:2023-07-18
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-07-18 , DOI: 10.1038/s41467-023-39970-9 Woori Kim 1, 2 , Mohit Tripathi 3 , Chunhyung Kim 1, 2 , Satyapavan Vardhineni 3 , Young Cha 1, 2 , Shamseer Kulangara Kandi 3 , Melissa Feitosa 1, 2 , Rohit Kholiya 3 , Eric Sah 1, 2 , Anuj Thakur 3 , Yehan Kim 1, 2 , Sanghyeok Ko 1, 2 , Kaiya Bhatia 1, 2 , Sunny Manohar 3 , Young-Bin Kong 1, 2 , Gagandeep Sindhu 3 , Yoon-Seong Kim 4 , Bruce Cohen 1 , Diwan S Rawat 3 , Kwang-Soo Kim 1, 2
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核受体 Nurr1 对于中脑多巴胺神经元的发育和维持至关重要,是帕金森病 (PD) 的一个有前途的分子靶点。我们之前鉴定了三种 Nurr1 激动剂(阿莫地喹、氯喹和格拉芬宁),它们具有相同的化学支架 4-氨基-7-氯喹啉 (4A7C),表明存在构效关系。在此,我们报告了系统的药物化学搜索,其中生成并表征了超过 570 种 4A7C 衍生物。多种化合物增强 Nurr1 的转录活性,从而鉴定出一种优化的脑渗透激动剂 4A7C-301,该激动剂在体外表现出强大的神经保护作用。此外,4A7C-301 可保护 MPTP 诱导的 PD 雄性小鼠模型中的中脑多巴胺神经元,并改善运动和非运动嗅觉缺陷,而不会出现类似运动障碍的行为。此外,4A7C-301 显着改善 AAV2 介导的 α-突触核蛋白过表达雄性小鼠模型中的神经病理学异常并改善运动和嗅觉功能障碍。4A7C-301 的这些疾病缓解特性可能需要对这种化合物或类似化合物治疗 PD 患者进行临床评估。
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