地拉罗司体外和体内代谢激活的证据,Chemical Research in Toxicology

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地拉罗司体外和体内代谢激活的证据
Chemical Research in Toxicology ( IF 3.7 ) Pub Date : 2023-07-12 , DOI: 10.1021/acs.chemrestox.2c00416
Mengdie Su ₁ , Yanjia Zhao ₁ , Mei Li ₁ , Chenyang Jia ₁ , He Liu ₁ , Yue Zhang ₁ , Weiwei Li ₂ , Ying Peng ₁ , Jiang Zheng _{1,

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地拉罗司（DFS）用于治疗因需要长期输血而引起的铁蓄积，例如地中海贫血或其他罕见贫血。因接触 DFS 导致的肝损伤已有记录，但 DFS 的毒性机制尚不清楚。本研究旨在研究DFS在体外和体内的反应性代谢产物，以帮助我们了解DFS肝毒性的机制。在 DFS 补充的大鼠肝微粒体的孵育过程中鉴定出两种羟基化代谢物（5-OH 和 5'-OH）。这种用谷胱甘肽 (GSH) 或N-乙酰半胱氨酸 (NAC) 作为捕获剂强化的微粒体孵育提供了两种 GSH 缀合物和两种 NAC 缀合物。在接受 DFS 的大鼠的胆汁和尿液中也检测到了这些 GSH 结合物和 NAC 结合物。研究发现 CYP1A2 和 CYP3A4 主导 DFS 的代谢激活。DFS 的施用导致培养的原代肝细胞的细胞存活率降低。用酮康唑和1-氨基苯并三唑预处理使肝细胞对DFS的细胞毒性不太敏感。

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更新日期：2023-07-12

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