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发现 MK-8768，一种有效的选择性 mGluR2 负变构调节剂
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2023-07-12 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.3c00210
Michael T Rudd 1 , Peter J Manley 1 , Barbara Hanney 1 , Zhaoyang Meng 1 , Youheng Shu 1 , Pablo de Leon 1 , Jessica L Frie 1 , Yongxin Han 2 , Jenny Miu-Chun Wai 1 , Zhi-Qiang Yang 1 , James J Perkins 1 , Danielle M Hurzy 1 , Jesse J Manikowski 1 , Hong Zhu 1 , Christopher J Bungard 1 , Antonella Converso 1 , Robert S Meissner 1 , Mali L Cosden 1 , Ikuo Hayashi 1 , Lei Ma 1 , Julie O'Brien 1 , Victor N Uebele 1 , Joel B Schachter 1 , Neetesh Bhandari 1 , Gwendolyn J Ward 1 , Kerry L Fillgrove 1 , Bing Lu 1 , Yuexia Liang 1 , David C Dubost 1 , Vanita Puri 1 , Donnie M Eddins 1 , Joshua D Vardigan 1 , Robert E Drolet 1 , Jonathan T Kern 1 , Jason M Uslaner 1
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谷氨酸在认知和情绪中起着关键作用，研究表明，抑制离子型谷氨酸受体会破坏认知，而增强离子型受体活性则有利于认知。提高谷氨酸能张力的一种方法是拮抗突触前代谢型谷氨酸受体 2 (mGluR2)。对很大程度上同源的 mGluR3 的选择性的渴望激发了通过鉴定 mGluR2 负变构调节剂 (NAM) 来实现选择性的策略。经过广泛的筛选和优化工作，鉴定出了一系列新型 4-芳基喹啉-2-甲酰胺。该系列针对 mGluR2 NAM 效力、干净的脱靶活性和理想的物理性质进行了优化，从而鉴定出改进的 C4 和 C7 取代基。该系列的最初先导化合物在具有代谢激活的单一菌株中呈艾姆斯阳性，表明反应性代谢物可能导致遗传毒性。多个类似物的代谢分析和 Ames 评估确定了与 Ames 阳性相关的关键结构-活性关系。进一步优化产生了 Ames 阴性 mGluR2 负变构调节剂 MK-8768。
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