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不平衡的未折叠蛋白反应信号导致 1-脱氧鞘脂视网膜毒性
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-07-11 , DOI: 10.1038/s41467-023-39775-w
Jessica D Rosarda 1 , Sarah Giles 1, 2 , Sarah Harkins-Perry 1, 2 , Elizabeth A Mills 1, 2 , Martin Friedlander 1, 2 , R Luke Wiseman 1 , Kevin T Eade 1, 2
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更新日期:2023-07-11
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-07-11 , DOI: 10.1038/s41467-023-39775-w
Jessica D Rosarda 1 , Sarah Giles 1, 2 , Sarah Harkins-Perry 1, 2 , Elizabeth A Mills 1, 2 , Martin Friedlander 1, 2 , R Luke Wiseman 1 , Kevin T Eade 1, 2
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非典型细胞毒性 1-脱氧鞘脂 (1-dSL) 的积累与糖尿病视网膜病变和 2 型黄斑毛细血管扩张症等视网膜疾病有关。然而,1-dSL 在视网膜细胞中诱导毒性的分子机制仍知之甚少。在这里,我们整合了批量和单核 RNA 测序来定义调节人视网膜类器官中 1-dSL 毒性的生物途径。我们的结果表明,1-dSL 差异性地激活感光细胞和穆勒胶质细胞中未折叠蛋白反应 (UPR) 的信号臂。通过结合药物激活剂和抑制剂,我们发现通过综合应激反应 (ISR) 的持续 PERK 信号传导和通过 UPR 的保护性 ATF6 臂的信号传导缺陷与 1-dSL 诱导的光感受器毒性有关。此外,我们证明 ATF6 的药理学激活可减轻 1-dSL 毒性,而不影响 PERK/ISR 信号传导。总的来说,我们的结果确定了通过针对 UPR 的不同分支来干预 1-dSL 相关疾病的新机会。
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