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Differentiation block in acute myeloid leukemia regulated by intronic sequences of FTO
iScience ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-07-11 , DOI: 10.1016/j.isci.2023.107319
Francesco Camera 1 , Isabel Romero-Camarero 1 , Bradley H Revell 1 , Fabio M R Amaral 1 , Oliver J Sinclair 1 , Fabrizio Simeoni 1 , Daniel H Wiseman 2 , Lovorka Stojic 3 , Tim C P Somervaille 1
iScience ( IF 4.6 ) Pub Date : 2023-07-11 , DOI: 10.1016/j.isci.2023.107319
Francesco Camera 1 , Isabel Romero-Camarero 1 , Bradley H Revell 1 , Fabio M R Amaral 1 , Oliver J Sinclair 1 , Fabrizio Simeoni 1 , Daniel H Wiseman 2 , Lovorka Stojic 3 , Tim C P Somervaille 1
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Iroquois transcription factor gene is highly expressed in 20–30% of acute myeloid leukemia (AML) and contributes to the pathognomonic differentiation block. Intron 8 sequences ∼220kB downstream of exhibit histone acetylation, DNA methylation, and contacts with the promoter, which correlate with expression. Deletion of these intronic elements confirms a role in positively regulating . RNAseq revealed long non-coding (lnc) transcripts arising from this locus. -lncAML knockdown (KD) induced differentiation of AML cells, loss of clonogenic activity, and reduced intron 8: promoter contacts. While both -lncAML KD and KD induced differentiation, -lncAML but not KD led to HOXA downregulation suggesting transcript activity . -lncAML AML samples expressed higher levels of HOXA and lower levels of differentiation genes. Thus, a regulatory module in intron 8 consisting of clustered enhancer elements and a long non-coding RNA is active in human AML, impeding myeloid differentiation.
中文翻译：
受 FTO 内含子序列调控的急性髓性白血病的分化阻断
易洛魁转录因子基因在 20-30% 的急性髓性白血病 （AML） 中高度表达，并有助于特异性分化阻滞。下游 ∼220 kB 的内含子 8 序列表现出组蛋白乙酰化、DNA 甲基化以及与启动子的接触，这与表达相关。这些内含子元件的缺失证实了 在正向调节 中的作用。RNAseq 揭示了源自该基因座的长非编码 （lnc） 转录本。-lncAML 敲低 （KD） 诱导 AML 细胞分化、克隆形成活性丧失和内含子 8：启动子接触减少。虽然 -lncAML KD 和 KD 都诱导分化，但 -lncAML 而不是 KD 导致 HOXA 下调，表明转录本活性。-lncAML AML 样本表达较高水平的 HOXA 和较低水平的分化基因。因此，由成簇增强子元件和非编码长 RNA 组成的内含子 8 调节模块在人 AML 中具有活性，阻碍了骨髓分化。
更新日期：2023-07-11
中文翻译：
受 FTO 内含子序列调控的急性髓性白血病的分化阻断
易洛魁转录因子基因在 20-30% 的急性髓性白血病 （AML） 中高度表达，并有助于特异性分化阻滞。下游 ∼220 kB 的内含子 8 序列表现出组蛋白乙酰化、DNA 甲基化以及与启动子的接触，这与表达相关。这些内含子元件的缺失证实了 在正向调节 中的作用。RNAseq 揭示了源自该基因座的长非编码 （lnc） 转录本。-lncAML 敲低 （KD） 诱导 AML 细胞分化、克隆形成活性丧失和内含子 8：启动子接触减少。虽然 -lncAML KD 和 KD 都诱导分化，但 -lncAML 而不是 KD 导致 HOXA 下调，表明转录本活性。-lncAML AML 样本表达较高水平的 HOXA 和较低水平的分化基因。因此，由成簇增强子元件和非编码长 RNA 组成的内含子 8 调节模块在人 AML 中具有活性，阻碍了骨髓分化。
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