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Discovery of a Potent and Selective Tyrosine Kinase 2 Inhibitor: TAK-279
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-07-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00600
Silvana Leit 1 , Jeremy Greenwood 2 , Samantha Carriero 1 , Sayan Mondal 2 , Robert Abel 2 , Mark Ashwell 1 , Heather Blanchette 1 , Nicholas A Boyles 2 , Mark Cartwright 1 , Alan Collis 1 , Shulu Feng 2 , Phani Ghanakota 2 , Geraldine C Harriman 1 , Vinayak Hosagrahara 1 , Neelu Kaila 1 , Rosanna Kapeller 1 , Salma B Rafi 2 , Donna L Romero 1 , Paul M Tarantino 1 , Jignesh Timaniya 3 , Angela V Toms 1 , Ronald T Wester 1 , William Westlin 1 , Bhaskar Srivastava 1 , Wenyan Miao 1 , Peter Tummino 1 , Joshua J McElwee 1 , Scott D Edmondson 1 , Craig E Masse 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-07-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00600
Silvana Leit 1 , Jeremy Greenwood 2 , Samantha Carriero 1 , Sayan Mondal 2 , Robert Abel 2 , Mark Ashwell 1 , Heather Blanchette 1 , Nicholas A Boyles 2 , Mark Cartwright 1 , Alan Collis 1 , Shulu Feng 2 , Phani Ghanakota 2 , Geraldine C Harriman 1 , Vinayak Hosagrahara 1 , Neelu Kaila 1 , Rosanna Kapeller 1 , Salma B Rafi 2 , Donna L Romero 1 , Paul M Tarantino 1 , Jignesh Timaniya 3 , Angela V Toms 1 , Ronald T Wester 1 , William Westlin 1 , Bhaskar Srivastava 1 , Wenyan Miao 1 , Peter Tummino 1 , Joshua J McElwee 1 , Scott D Edmondson 1 , Craig E Masse 1
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TYK2 is a key mediator of IL12, IL23, and type I interferon signaling, and these cytokines have been implicated in the pathogenesis of multiple inflammatory and autoimmune diseases such as psoriasis, rheumatoid arthritis, lupus, and inflammatory bowel diseases. Supported by compelling data from human genome-wide association studies and clinical results, TYK2 inhibition through small molecules is an attractive therapeutic strategy to treat these diseases. Herein, we report the discovery of a series of highly selective pseudokinase (Janus homology 2, JH2) domain inhibitors of TYK2 enzymatic activity. A computationally enabled design strategy, including the use of FEP+, was instrumental in identifying a pyrazolo-pyrimidine core. We highlight the utility of computational physics-based predictions used to optimize this series of molecules to identify the development candidate 30, a potent, exquisitely selective cellular TYK2 inhibitor that is currently in Phase 2 clinical trials for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis.
中文翻译：
发现一种有效的选择性酪氨酸激酶 2 抑制剂：TAK-279
TYK2 是 IL12、IL23 和 I 型干扰素信号传导的关键介质，这些细胞因子与多种炎症和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎、狼疮和炎症性肠病）的发病机制有关。来自人类全基因组关联研究和临床结果的令人信服的数据支持，通过小分子抑制 TYK2 是治疗这些疾病的一种有吸引力的治疗策略。在此，我们报告发现了一系列 TYK2 酶活性的高选择性假激酶（Janus 同源 2，JH2）结构域抑制剂。计算支持的设计策略（包括 FEP+ 的使用）有助于识别吡唑并嘧啶核心。我们强调基于计算物理的预测的实用性，用于优化这一系列分子，以确定开发候选药物30，这是一种有效的、精细选择性的细胞 TYK2 抑制剂，目前正在进行治疗银屑病和银屑病关节炎的 2 期临床试验。
更新日期：2023-07-10
中文翻译：
发现一种有效的选择性酪氨酸激酶 2 抑制剂：TAK-279
TYK2 是 IL12、IL23 和 I 型干扰素信号传导的关键介质，这些细胞因子与多种炎症和自身免疫性疾病（如牛皮癣、类风湿性关节炎、狼疮和炎症性肠病）的发病机制有关。来自人类全基因组关联研究和临床结果的令人信服的数据支持，通过小分子抑制 TYK2 是治疗这些疾病的一种有吸引力的治疗策略。在此，我们报告发现了一系列 TYK2 酶活性的高选择性假激酶（Janus 同源 2，JH2）结构域抑制剂。计算支持的设计策略（包括 FEP+ 的使用）有助于识别吡唑并嘧啶核心。我们强调基于计算物理的预测的实用性，用于优化这一系列分子，以确定开发候选药物30，这是一种有效的、精细选择性的细胞 TYK2 抑制剂，目前正在进行治疗银屑病和银屑病关节炎的 2 期临床试验。
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