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质粒传播的磺酰胺类抗生素耐药的分子机制
Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2023-07-07 , DOI: 10.1038/s41467-023-39778-7 Meenakshi Venkatesan 1 , Michael Fruci 2, 3 , Lou Ann Verellen 2, 3 , Tatiana Skarina 1 , Nathalie Mesa 1 , Robert Flick 1 , Chester Pham 1 , Radhakrishnan Mahadevan 1, 4 , Peter J Stogios 1, 5 , Alexei Savchenko 1, 5, 6
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磺胺类药物 (sulfas) 是最古老的一类抗菌药物,通过其共底物对氨基苯甲酸 ( p ABA) 的化学模拟来抑制细菌二氢蝶酸合酶 (DHPS,由folP编码)。对磺胺药物的耐药性是通过folP突变或获得sul基因介导的,该基因编码对磺胺不敏感的不同 DHPS 酶。虽然通过folP突变产生耐药性的分子基础已被充分了解,但介导基于sul的耐药性的机制尚未得到详细研究。在这里,我们确定了最常见的 Sul 酶类型(Sul1、Sul2 和 Sul3)在多种配体结合状态下的晶体结构,揭示了它们的p ABA 相互作用区域相对于 DHPS 的相应区域的实质性重组。我们使用生化和生物物理测定、突变分析以及大肠杆菌Δ folP的反式互补来表明,Phe-Gly 序列使 Sul 酶能够区分磺胺类药物,同时保留p ABA 结合,并且对于磺胺类药物的广泛耐药性是必需的。大肠杆菌的实验进化产生了一种含有磺胺抗性 DHPS 变体的菌株,该变体在其活性位点插入了 Phe-Gly,概括了这一分子机制。我们还表明,相对于 DHPS,Sul 酶具有增加的活性位点构象动力学,这可能有助于底物辨别。我们的结果揭示了硫介导的耐药性的分子基础,并促进了不易产生耐药性的新磺胺的潜在开发。
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