己糖激酶 2 的降解可阻断糖酵解并诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡，以放大乳腺癌治疗中的免疫原性细胞死亡,Journal of Medicinal Chemistry

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己糖激酶 2 的降解可阻断糖酵解并诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡，以放大乳腺癌治疗中的免疫原性细胞死亡
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-06-27 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00118
Ruoxi Sang _{1,

2} , Renming Fan _{1,

2} , Aohua Deng _{1,

2} , Jiakui Gou ₃ , Ruizhuo Lin _{1,

2} , Ting Zhao ₃ , Yongrui Hai _{1,

2} , Junke Song ₄ , Yang Liu ₃ , Bing Qi ₅ , Guanhua Du ₄ , Maosheng Cheng ₃ , Gaofei Wei _{1,

2}

Affiliation

己糖激酶 2 (HK2) 是有氧糖酵解途径中的主要限速酶，决定进入糖酵解的葡萄糖量。然而，目前的HK2抑制剂活性较差，因此我们采用蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术来设计和合成新型HK2降解剂。其中C-02降解HK2蛋白、抑制乳腺癌细胞的活性最好。事实证明，C-02可以阻断糖酵解，引起线粒体损伤，然后诱导 GSDME 依赖性细胞焦亡。此外，细胞焦亡诱导细胞免疫原性死亡（ICD）并激活抗肿瘤免疫，从而改善体外和体内的抗肿瘤免疫治疗。这些发现表明HK2的降解可以有效抑制乳腺癌细胞的有氧代谢，从而抑制其恶性增殖并逆转免疫抑制微环境。

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更新日期：2023-06-27

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