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乙酰化靶向嵌合体可实现肿瘤抑制因子 p53 的乙酰化
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2023-06-26 , DOI: 10.1021/jacs.3c04640 Md Kabir 1 , Ning Sun 1 , Xiaoping Hu 1 , Tiphaine C Martin 2 , Jingjie Yi 3 , Yue Zhong 2 , Yan Xiong 1 , H Ümit Kaniskan 1 , Wei Gu 3 , Ramon Parsons 2 , Jian Jin 1, 2
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随着化学诱导邻近技术的进步，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）等异双功能模式已成功进入临床治疗癌症。然而，用于癌症治疗的肿瘤抑制蛋白的药理激活仍然是一个重大挑战。在这里，我们提出了一种新的乙酰化靶向C Himera (AceTAC) 策略来乙酰化 p53 肿瘤抑制蛋白。我们发现并表征了第一个 p53Y220C AceTAC，MS78，它招募组蛋白乙酰转移酶 p300/CBP 来乙酰化 p53Y220C 突变体。 MS78 以浓度、时间和 p300 依赖性方式有效乙酰化 p53Y220C 赖氨酸 382 (K382)，并抑制携带 p53Y220C 突变的癌细胞的增殖和克隆形成，对野生型 p53 的癌细胞毒性很小。 RNA-seq 研究揭示了 MS78 诱导的乙酰化后新型 p53Y220C 依赖性 TRAIL 凋亡基因的上调和 DNA 损伤反应途径的下调。总而言之，AceTAC 策略可以为通过乙酰化作用靶向蛋白质（例如肿瘤抑制因子）提供一个通用平台。
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