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第一个 ATP 竞争性 III 型 c-MET 抑制剂的发现和优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-06-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00401 Iacovos N Michaelides 1 , Gavin W Collie 1 , Ulf Börjesson 2 , Christina Vasalou 3 , Omar Alkhatib 1 , Louise Barlind 2 , Tony Cheung 4 , Ian L Dale 1 , Kevin J Embrey 1 , Edward J Hennessy 5 , Puneet Khurana 1 , Cheryl M Koh 4 , Michelle L Lamb 6 , Jianming Liu 2 , Thomas A Moss 7 , Daniel J O'Neill 1 , Christopher Phillips 1 , Joseph Shaw 1 , Arjan Snijder 2 , R Ian Storer 1 , Christopher J Stubbs 1 , Fujin Han 8 , Chengzhi Li 8 , Jingchuan Qiao 8 , Dong-Qing Sun 8 , Jingwen Wang 8 , Peng Wang 8 , Wenzhen Yang 8
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2023-06-21 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c00401 Iacovos N Michaelides 1 , Gavin W Collie 1 , Ulf Börjesson 2 , Christina Vasalou 3 , Omar Alkhatib 1 , Louise Barlind 2 , Tony Cheung 4 , Ian L Dale 1 , Kevin J Embrey 1 , Edward J Hennessy 5 , Puneet Khurana 1 , Cheryl M Koh 4 , Michelle L Lamb 6 , Jianming Liu 2 , Thomas A Moss 7 , Daniel J O'Neill 1 , Christopher Phillips 1 , Joseph Shaw 1 , Arjan Snijder 2 , R Ian Storer 1 , Christopher J Stubbs 1 , Fujin Han 8 , Chengzhi Li 8 , Jingchuan Qiao 8 , Dong-Qing Sun 8 , Jingwen Wang 8 , Peng Wang 8 , Wenzhen Yang 8
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最近的临床报告强调需要野生型 (WT) 和突变型 c-MET 激酶双重抑制剂来治疗癌症。我们在此报告了 WT 和 D1228V 突变体 c-MET 的 ATP 竞争性 III 型抑制剂的新型化学系列。通过结合基于结构的药物设计和计算分析，配体2被优化为在生化和细胞环境中具有纳摩尔级活性的高选择性化学系列。该系列的代表在大鼠体内研究中展示了出色的药代动力学特征，并具有良好的自由脑暴露前景，为设计用于治疗 c-MET 驱动的癌症的脑渗透性药物铺平了道路。
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更新日期：2023-06-21
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