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呼吸道合胞病毒和人偏肺病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的保守变构抑制位点
Communications Biology ( IF 5.2 ) Pub Date : 2023-06-19 , DOI: 10.1038/s42003-023-04990-0
Victoria A Kleiner 1 , Thierry O Fischmann 2 , John A Howe 2 , Douglas C Beshore 2 , Michael J Eddins 2 , Yan Hou 2 , Todd Mayhood 2 , Daniel Klein 2 , Debbie D Nahas 2 , Bob J Lucas 2 , He Xi 2 , Edward Murray 2 , Daphne Y Ma 2 , Krista Getty 2 , Rachel Fearns 1
Affiliation  

呼吸道合胞病毒 (RSV) 和人偏肺病毒 (HMPV) 是相关的 RNA 病毒,可导致婴儿、老年人和免疫功能低下的成人严重呼吸道感染并导致疾病1,2,3。与 RSV 聚合酶结合并抑制病毒复制的治疗性小分子抑制剂正在开发中,但其结合位点和分子作用机制仍然很大程度上未知4。在这里,我们报告了在 RSV 和 HMPV 的 L 聚合酶蛋白上鉴定的保守变构抑制位点,该位点可以被称为 MRK-1 的双特异性非核苷抑制剂靶向。抑制剂与截短的 RSV 和全长 HMPV 聚合酶蛋白复合物的冷冻电镜结构提供了对 MRK-1 如何对两种病毒具有活性的结构理解。功能分析表明,MRK-1 抑制聚合酶参与 RNA 合成起始和转变为延伸模式所需的构象变化。竞争研究表明,MRK-1 结合口袋与具有重叠耐药谱的加帽抑制剂不同,这表明 MRK-1 结合的聚合酶构象可能与 mRNA 加帽所涉及的构象不同。





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更新日期:2023-06-20
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